Was ist eine MSH6-Mutation? Für welche Krebsarten erhöht sie das Risiko?

Was ist eine erbliche MSH6-Mutation? Allgemeine Informationen für Träger

• Der Name MSH6 stammt von "MutS homolog 6". Das Gen liegt auf Chromosom 2, und das Protein des MSH6-Gens spielt eine wichtige Rolle bei der Reparatur von DNA-Schäden.
• Sowohl Frauen als auch Männer können eine Mutation im MSH6-Gen tragen.
• Im MSH6-Gen sind erbliche Mutationen mit dem Lynch-Syndrom verbunden. Andere Bezeichnungen für das Lynch-Syndrom sind hereditäres nichtpolypöses kolorektales Karzinom (HNPCC) und Muir-Torre-Syndrom (eine Unterform des Lynch-Syndroms bei Menschen mit einem höheren Risiko für seltene Hauttumoren).
• Menschen mit einer MSH6-Mutation haben ein erhöhtes Risiko für die meisten Krebsarten, besonders jedoch für Dickdarmkrebs (Kolon und Rektum) und Gebärmutterkrebs (Endometriumkarzinom). Für Menschen mit einer MSH6-Mutation gibt es Leitlinien zur Früherkennung und Vorbeugung bestimmter Krebsarten.
• Für Menschen, deren Test auf eine MSH6-Mutation positiv ausgefallen ist, gibt es klinische Studien, an denen sie teilnehmen können. Auch Menschen mit einer erblichen MSH6-Mutation und einer Krebsdiagnose können bestimmte Behandlungen erhalten oder an klinischen Studien teilnehmen.
• Kinder, die eine MSH6-Mutation sowohl von der Mutter als auch vom Vater erben, können ein sehr seltenes Syndrom namens "konstitutioneller Mismatch-Reparaturdefekt" haben, das mit einem hohen Risiko für verschiedene Krebsarten im Kindes- und Jugendalter verbunden sein kann.

Für welche Krebsarten erhöht eine erbliche MSH6-Mutation das Risiko?

Wenn Ihr Test auf eine erbliche MSH6-Mutation positiv ausgefallen ist, wird Ihnen empfohlen, Kontakt mit einem multidisziplinär arbeitenden Onkologieteam aufzunehmen, das Ihre persönliche und familiäre Krebsvorgeschichte berücksichtigen und Ihnen helfen kann, den besten Plan zur Kontrolle Ihres Krebsrisikos auszuwählen.

Tabelle: Krebsrisiken bei Menschen mit einer MSH6-Mutation. Quelle: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

Menschen mit einer erblichen MSH6-Mutation können auch für andere Krebsarten ein erhöhtes Risiko haben. Die genauen Risiken für die folgenden Krebsarten sind nicht bekannt:

• Gallengangskrebs
• Brustkrebs bei Frauen
• Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Sebazöse (Talgzysten-)Hautwucherungen

Es wird weiterhin untersucht, wie eine Mutation im MSH6-Gen das Krebsrisiko beeinflusst.

Wie sollte das Risikomanagement bei Menschen mit einer erblichen MSH6-Mutation aussehen?

Das nationale umfassende Krebsnetzwerk der USA (US-NCCN) stellt Leitlinien zum Risikomanagement für Männer und Frauen mit einer MSH6-Mutation bereit. Es wird empfohlen, ein multidisziplinär arbeitendes Onkologieteam zu kontaktieren, das Ihre persönliche und familiäre Krebsvorgeschichte berücksichtigen und Ihnen helfen kann, den besten Risikomanagementplan festzulegen.

Die NCCN-Leitlinien zum Risikomanagement für Menschen mit einer MSH6-Mutation enthalten Informationen zu folgenden Krebsarten:

• Kolorektaler Krebs
• Gebärmutterkrebs
• Ovarialkarzinom (Krebs der weiblichen Eierstöcke)
• Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Harnwegskrebs
• Hirnkrebs
• Magenkrebs

Kolorektaler Krebs

• Lassen Sie im Alter von 30-35 Jahren eine Koloskopie durchführen (oder, wenn die Diagnose vor dem Alter von 25 Jahren gestellt wurde, 2 – 5 Jahre vor dem frühesten Diagnosealter eines Dickdarmkrebses in der Familie).
• Wiederholen Sie die Koloskopie alle 1 – 2 Jahre. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob Ihre Früherkennung jährlich oder alle zwei Jahre stattfinden sollte. Männer, Menschen über 40 Jahre und Menschen mit Dickdarmkrebs oder Dickdarmpolypen in der Vorgeschichte könnten am meisten von einer jährlichen Früherkennung profitieren.
• Die tägliche Einnahme von Aspirin kann das Risiko für kolorektalen Krebs verringern. Die beste Dosis und der beste Zeitpunkt für Aspirin sind nicht bekannt. Aktuelle Untersuchungen haben ergeben, dass die tägliche Einnahme von 600 mg Aspirin das Risiko für kolorektalen Krebs bei Menschen mit Lynch-Syndrom verringert (siehe die entsprechende wissenschaftliche Studie). Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Nutzen und Risiken sowie über den besten Zeitpunkt und die beste Dosis.

Gebärmutterkrebs

• Bewusstsein für Symptome und Biopsie: Gebärmutterkrebs lässt sich häufig anhand von Symptomen, denen eine Biopsie folgt, frühzeitig erkennen. Deshalb empfehlen Fachleute allen Frauen, die Symptome von Gebärmutterkrebs zu kennen und anhaltende Beschwerden sofort ihrem Arzt zu melden.
• Ungewöhnlicher vaginaler Ausfluss
• Schmerzen im Becken oder Bauch
• Schwellung des Bauchs
• Schwierigkeiten beim Essen
• Häufiges Völlegefühl in der Harnblase
• Früherkennung: Bei fehlenden Symptomen scheint eine regelmäßige Früherkennung von Gebärmutterkrebs durch transvaginalen Ultraschall und / oder Endometriumbiopsien keine besseren Ergebnisse zu erzielen als das Bewusstsein für Symptome mit anschließender Biopsie bei jeder Frau mit Symptomen. Dennoch lassen manche Frauen regelmäßig eine Früherkennung durch transvaginalen Ultraschall und Endometriumbiopsien durchführen. Transvaginaler Ultraschall wird für Frauen vor der Menopause nicht empfohlen. Um eine Entscheidung über die Früherkennung zu treffen, sollten Frauen mit ihren Ärzten über Nutzen, Risiken, Kosten und Zeitpunkt des transvaginalen Ultraschalls und der Endometriumbiopsien sprechen.
• Operation: Die Entfernung der Gebärmutter (Hysterektomie) verringert bei Frauen mit Lynch-Syndrom das Risiko für Gebärmutterkrebs. Es wurde jedoch nicht gezeigt, dass eine Hysterektomie das Risiko verringert, an Gebärmutterkrebs zu sterben. Frauen sollten nach Abschluss der Kindererziehung mit ihren Ärzten über Nutzen und Risiken einer Hysterektomie sprechen. Der beste Zeitpunkt für den Eingriff kann je nach Genmutation und familiärer Krebsvorgeschichte variieren.
• Medikamentöse Behandlung: Orale Kontrazeptiva (Medikamente zur Empfängnisverhütung) können bei Frauen mit Lynch-Syndrom das Risiko für Gebärmutterkrebs verringern. Frauen sollten mit ihren Ärzten über Nutzen, Risiken und Zeitpunkt der Einnahme von Kontrazeptiva sprechen.

Eierstockkrebs

• Operation: Nach Ansicht von Fachleuten gibt es nicht genügend Belege, um allen Frauen mit einer MSH6-Mutation die Entfernung der Eierstöcke und Eileiter (Salpingo-Oophorektomie) zu empfehlen. Frauen sollten nach Abschluss der Kindererziehung mit ihren Ärzten über Nutzen und Risiken einer Salpingo-Oophorektomie sprechen. Der beste Zeitpunkt für den Eingriff hängt von der Genmutation und der familiären Krebsvorgeschichte ab.
• Bewusstsein für Symptome: Fachleute empfehlen allen Frauen, die Symptome von Eierstockkrebs zu kennen. Frauen sollten ihrem Arzt jedes der folgenden Symptome melden, das mehrere Wochen anhält oder vom normalen Zustand abweicht:
  • Schmerzen im Becken oder Bauch
  • Schwellung des Bauchs
  • Schwierigkeiten beim Essen
  • Frühes Sättigungsgefühl; häufiges Völlegefühl in der Harnblase

• Früherkennung: Bei fehlenden Symptomen erfolgt eine regelmäßige Früherkennung durch transvaginalen Ultraschall und CA125-Bluttests. Die Früherkennung von Eierstockkrebs hilft jedoch nicht, Eierstockkrebs frühzeitig zu erkennen. Frauen, die keine Operation planen, sollten mit ihren Ärzten über Nutzen, Risiken, Kosten und Zeitpunkt des transvaginalen Ultraschalls und des CA125-Tests sprechen.
• Medikamentöse Behandlung: Orale Kontrazeptiva (Medikamente zur Empfängnisverhütung) können bei Frauen mit Lynch-Syndrom das Risiko für Gebärmutterkrebs verringern. Frauen sollten mit ihren Ärzten über Nutzen, Risiken und Zeitpunkt der Einnahme von Kontrazeptiva sprechen.

Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs bei Menschen mit familiärer Vorgeschichte

• Menschen mit einer MSH6-Mutation und einem an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankten Verwandten ersten oder zweiten Grades sollten eine Früherkennung zu Beginn ihrer 50er-Lebensjahre oder 10 Jahre vor dem Diagnosealter ihres Verwandten in Betracht ziehen.
• Für Menschen, die eine Früherkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs erwägen, empfiehlt NCCN, diese in einer erfahrenen Einrichtung und idealerweise unter Forschungsbedingungen durchführen zu lassen. Vor der Früherkennung sollten die Betroffenen mit ihren Ärzten über Nutzen, Risiken, Kosten und Grenzen sprechen.
• Erwägen Sie eine jährliche Früherkennung mittels kontrastverstärkter MRI-MRCP (Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie) und / oder EUS (endoskopischer Ultraschall).

Harnblasen-, Nieren- und Harnleiterkrebs

• Menschen mit Harnwegskrebs in der Familie sollten erwägen, im Alter von 30 – 35 Jahren mit einer jährlichen Urinanalyse zu beginnen

Hirnkrebs

• Erwägen Sie, im Alter von 25 – 30 Jahren mit körperlichen und neurologischen Untersuchungen zu beginnen.

Magenkrebs

• Für Menschen mit Magenkrebs in der Familie und / oder asiatischer Herkunft:
  • Erwägen Sie ab dem Alter von 40 Jahren alle 3 – 5 Jahre eine Magenkrebsfrüherkennung mit einer Methode namens EGD (esophagogastroduodenocopy – Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD)).
  • Wenn eine Magenfrüherkennung durchgeführt wird, erwägen Sie einen Test auf H. Pylori und eine Behandlung.

Brustkrebs

• Richten Sie das Management Ihres Brustkrebsrisikos nach Ihrer familiären Vorgeschichte aus. Eine risikosenkende Mastektomie (operative Entfernung der Brüste) wird im Allgemeinen nicht empfohlen.

Früherkennung und Vorbeugung anderer Krebsarten

Die Leitlinien enthalten keine Informationen zur Früherkennung und Vorbeugung anderer Krebsarten bei Menschen mit einer MSH6-Mutation. Es könnte jedoch klinische Versuche geben.

Krebsbehandlung für Menschen mit einer MSH6-Mutation

Fachleute führen Forschungsstudien durch, um die besten Behandlungen für Menschen mit einer erblichen MSH6-Mutation zu ermitteln.

Die meisten Krebserkrankungen bei Menschen mit einer erblichen MSH6-Mutation weisen einen Tumorbiomarker auf, der als “MSI – high” oder “MSI – H” (microsatellite instability) bekannt ist. Dieser Biomarker wird auch als “MMR – D” (mismatch repair deficiency) bezeichnet. Eine Untersuchung des Tumors auf MMR – D oder MSI – high kann wichtig sein, weil diese Tumoren eher auf Immuntherapiewirkstoffe ansprechen, die als Immuncheckpoint-Inhibitoren bekannt sind.

MSI–H-kolorektaler Krebs

• Bei Menschen mit kolorektalem Krebs im Stadium 2 haben MSI – high-Krebserkrankungen eine gute Prognose (Krankheitsverlauf) und profitieren möglicherweise nicht von einer adjuvanten Therapie mit 5 – Fluorourasil (einer bei kolorektalem Krebs eingesetzten Immuntherapie).
• Keytrude (pembrolizumab) ist ein Immuncheckpoint-Inhibitor zur Behandlung von metastasiertem oder fortgeschrittenem kolorektalem Krebs, der nach einer Behandlung mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan fortgeschritten ist.
• Opdivo (nivolumab) ist als Immuncheckpoint-Inhibitor zugelassen, der allein oder in Kombination mit Yervoy (ipilimumab) bei metastasiertem Krebs eingesetzt wird, der nach einer Behandlung mit einem Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan fortgeschritten ist.

Immuncheckpoint-Inhibitoren zur Behandlung jeder MSI–H-Krebserkrankung

• Keytrude (pembrolizumab) wurde zur Behandlung jedes soliden Tumors zugelassen, bei dem ein MSI – H-Test erfolgt, der nach einer Behandlung fortgeschritten ist und für den keine andere Behandlungsmöglichkeit besteht.

Weitere medizinische Aspekte für Menschen mit einer erblichen MSH6-Mutation

Einige Mutationen im MSH6-Gen verursachen eine Unterform des Lynch-Syndroms, die manchmal Muir – Torre-Syndrom genannt wird. Zusätzlich zum erhöhten Risiko für die Krebserkrankungen des Lynch-Syndroms haben Menschen mit Muir – Torre-Syndrom ein höheres Risiko für seltene Hauttumoren. Zu diesen seltenen Hauttumoren gehören sebazöse Adenome und Karzinome, die in Drüsen entstehen, die eine ölige Substanz namens Sebum (Talgdrüsen) produzieren. Es können auch mehrere schnell wachsende Tumoren auftreten, die Keratoakanthome genannt werden, besonders an sonnenexponierten Hautstellen. Allen Menschen mit einer erblichen MSH6-Mutation wird eine jährliche Hautuntersuchung durch einen Dermatologen empfohlen, unabhängig davon, ob jemand in ihrer Familie diese Hauttumoren hat.

Kinder, die eine MSH6-Mutation sowohl von der Mutter als auch vom Vater erben, können ein sehr seltenes Syndrom namens “konstitutioneller Mismatch-Reparaturdefekt (CMMRD)” haben. CMMRD kann mit einem hohen Risiko für verschiedene Krebsarten im Kindes- und Jugendalter verbunden sein. Kinder mit CMMRD-Syndrom können Blutkrebs (hämatologische Tumoren) und Tumoren des Gehirns / zentralen Nervensystems haben, während bei Patienten mit Lynch-Syndrom in höherem Alter üblicherweise kolorektale und andere Krebsarten auftreten. Die meisten, wenn auch nicht alle CMMRD-Patienten, ähneln einer Neurofibromatose, einer genetischen Störung, bei der Tumoren auf Nervengewebe entstehen, und zeigen insbesondere harmlose hellbraune "café au lait"-Flecken auf der Haut. Damit ein Kind das CMMRD-Syndrom hat, müssen sowohl die Mutter als auch der Vater eine MSH6-Mutation haben. Wenn bei einem Partner eine Mutation bekannt ist, kann das Paar, bevor es Kinder bekommt, mit einem genetischen Berater über einen Test des anderen Partners sprechen.

Eltern haben die Möglichkeit, zur Auswahl von Embryonen ohne erbliche MSH6-Mutationen assistierte Reproduktionstechnologie und Präimplantationsdiagnostik einzusetzen.