Что такое мутация MSH6? Риск каких видов рака она повышает?

Что такое наследственная мутация MSH6? Общая информация для носителей

• MSH6 — название происходит от "MutS homolog 6". Ген расположен на 2-й хромосоме, а белок гена MSH6 играет важную роль в восстановлении повреждений DNA.
• И женщины, и мужчины могут быть носителями мутации гена MSH6.
• В гене MSH6 наследственные мутации с синдромом Lynch связаны. Другие названия синдрома Lynch — наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC) и синдром Muir Torre (подтип синдрома Lynch у людей с повышенным риском развития редких опухолей кожи).
• У носителей мутации MSH6 повышен риск большинства видов рака, особенно рака толстой кишки (ободочной и прямой) и матки (эндометрия). Для людей с мутацией MSH6 существуют рекомендации по скринингу и профилактике определённых видов рака.
• Для людей с положительным тестом на мутацию MSH6 существуют клинические исследования, в которых они могут участвовать. Кроме того, носители наследственной мутации MSH6, у которых диагностирован рак, могут получать определённое лечение или участвовать в клинических исследованиях.
• Дети, унаследовавшие мутацию MSH6 и от матери, и от отца, могут иметь «конституциональную недостаточность репарации ошибок спаривания»  — очень редкий синдром, который может сопровождаться высоким риском различных видов рака в детском и юношеском возрасте.

Риск каких видов рака повышает наследственная мутация MSH6?

Если ваш тест на наследственную мутацию MSH6 положителен, для изучения вашей личной и семейной истории рака и выбора наилучшего плана управления риском к  мультидисциплинарной онкологической команде рекомендуется обратиться.

Таблица: Риски рака у носителей мутации MSH6. Источник: NCCN: Genetic / Familiar High – Risk Assessment: Colorectal Version 1.2020

У носителей наследственной мутации MSH6 может быть повышен риск и других видов рака. Точные риски следующих видов рака неизвестны:

• Рак желчных путей
• Рак молочной железы у женщин
• Рак поджелудочной железы
• Себацейные (сальные кисты) разрастания кожи

Продолжаются исследования того, как мутация гена MSH6 влияет на риск рака.

Каким должно быть управление риском у носителей наследственной мутации MSH6?

Национальная всеобъемлющая онкологическая сеть США (US-NCCN) предоставляет рекомендации по управлению риском для мужчин и женщин с мутацией MSH6. Рекомендуется обратиться к мультидисциплинарной онкологической команде, которая сможет изучить вашу личную и семейную историю рака и помочь выбрать наилучший план управления риском.

Рекомендации NCCN по управлению риском для носителей мутации MSH6 содержат информацию о следующих видах рака:

• Колоректальный рак
• Рак матки
• Рак яичников у женщин
• Рак поджелудочной железы
• Рак мочевыводящих путей
• Рак головного мозга
• Рак желудка

Колоректальный рак

• Пройдите колоноскопию в возрасте 30-35 лет (либо, если диагноз поставлен до 25 лет, за 2 – 5 лет до самого раннего возраста рака толстой кишки в семье).
• Повторяйте колоноскопию каждые 1 – 2 года. Обсудите с врачом, следует ли проходить скрининг ежегодно или раз в два года. Мужчины, люди старше 40 лет и люди с раком или полипами толстой кишки в анамнезе могут получить наибольшую пользу от ежегодного скрининга.
• Ежедневный приём аспирина может снижать риск колоректального рака. Наилучшие доза и время применения аспирина неизвестны. Текущие исследования показали, что ежедневный приём 600 mg аспирина снижает риск колоректального рака у людей с синдромом Lynch (см. соответствующее научное исследование). Обсудите с врачом пользу и риски, наилучшее время применения и дозу.

Рак матки

• Знание симптомов и биопсия: Рак матки часто можно выявить рано на основании симптомов с последующей биопсией. Поэтому специалисты рекомендуют всем женщинам знать симптомы рака матки и немедленно сообщать врачу о любых сохраняющихся проявлениях.
• Необычные выделения из влагалища
• Боль в тазу или животе
• Вздутие живота
• Трудности с приёмом пищи
• Частое ощущение наполненности мочевого пузыря
• Скрининг: При отсутствии симптомов регулярный скрининг рака матки с помощью трансвагинального УЗИ и / или биопсии эндометрия, по-видимому, не даёт лучших результатов, чем знание симптомов с последующей биопсией у любой женщины с симптомами. Тем не менее некоторые женщины регулярно проходят скрининг с трансвагинальным УЗИ и биопсией эндометрия. Трансвагинальное УЗИ не рекомендуется женщинам до менопаузы. При решении вопроса о скрининге женщинам следует обсудить с врачом пользу, риски, стоимость и время проведения трансвагинального УЗИ и биопсии эндометрия.
• Операция: Удаление матки (гистерэктомия) снижает риск рака матки у женщин с синдромом Lynch. Однако не показано, что гистерэктомия снижает риск смерти от рака матки. После завершения воспитания детей женщинам следует обсудить с врачом пользу и риски гистерэктомии. Наилучшее время операции может зависеть от генной мутации и семейной истории рака.
• Лекарственная терапия: Пероральные контрацептивы (противозачаточные препараты) могут снижать риск рака матки у женщин с синдромом Lynch. Женщинам следует обсудить с врачом пользу, риски и время применения контрацептивов.

Рак яичников

• Операция: По мнению специалистов, недостаточно данных, чтобы рекомендовать удаление яичников и фаллопиевых труб (сальпингоофорэктомию) всем женщинам с мутацией MSH6. После завершения воспитания детей женщинам следует обсудить с врачом пользу и риски сальпингоофорэктомии. Наилучшее время операции зависит от генной мутации и семейной истории рака.
• Знание симптомов: Специалисты рекомендуют всем женщинам знать симптомы рака яичников. Женщинам следует сообщать врачу о любых необычных для них проявлениях из следующего списка, которые сохраняются несколько недель:
  • Боль в тазу или животе
  • Вздутие живота
  • Трудности с приёмом пищи
  • Раннее насыщение Частое ощущение наполненности мочевого пузыря

• Скрининг: При отсутствии симптомов проходят регулярный скрининг с трансвагинальным УЗИ и анализом крови CA125. Однако скрининг рака яичников не помогает обнаружить его рано. Женщинам, не планирующим операцию, следует обсудить с врачом пользу, риски, стоимость и время трансвагинального УЗИ и CA125.
• Лекарственная терапия: Пероральные контрацептивы (противозачаточные препараты) могут снижать риск рака матки у женщин с синдромом Lynch. Женщинам следует обсудить с врачом пользу, риски и время применения контрацептивов.

Скрининг рака поджелудочной железы у людей с семейной историей

• Носителям мутации MSH6, у которых родственник первой или второй степени имеет рак поджелудочной железы, следует рассмотреть скрининг в начале 50-х лет жизни либо на 10 лет раньше возраста диагностики у родственника.
• Для людей, рассматривающих скрининг рака поджелудочной железы, NCCN рекомендует обследование в опытном учреждении, в идеале в исследовательских условиях. Перед скринингом следует обсудить с врачом пользу, риски, стоимость и ограничения обследования.
• Рассмотрите ежегодный скрининг с контрастной MRI-MRCP (магнитно-резонансной холангиопанкреатографией) и / или EUS (эндоскопическим УЗИ).

Рак мочевого пузыря, почки и мочеточника

• Людям с семейной историей рака мочевыводящих путей следует рассмотреть начало ежегодного анализа мочи в возрасте 30 – 35 лет

Рак головного мозга

• Рассмотрите начало физикального и неврологического обследования в возрасте 25 – 30 лет.

Рак желудка

• Для людей с семейной историей рака желудка и / или азиатского происхождения:
  • В возрасте 40 лет рассмотрите скрининг рака желудка каждые 3 – 5 лет методом EGD (esophagogastroduodenocopy — эзофагогастродуоденоскопия (ÖGD)).
  • Если проводится скрининг желудка, рассмотрите тестирование на H. Pylori и лечение.

Рак молочной железы

• Управляйте риском рака молочной железы с учётом семейной истории. Мастэктомия для снижения риска (хирургическое удаление молочных желёз) обычно не рекомендуется.

Скрининг и профилактика других видов рака

В рекомендациях нет информации о скрининге и профилактике других видов рака у людей с мутацией MSH6. Однако могут существовать клинические исследования.

Лечение рака у людей с мутацией MSH6

Специалисты проводят исследования, чтобы выяснить наилучшие методы лечения носителей наследственной мутации MSH6.

Большинство видов рака у носителей наследственной мутации MSH6 будут иметь опухолевый биомаркер, известный как “MSI – high” или “MSI – H” (microsatellite instability). Этот биомаркер также известен как “MMR – D” (mismatch repair deficiency). Тест опухоли на MMR – D или MSI – high может быть важен, поскольку такие опухоли чаще отвечают на иммунотерапевтические средства, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек.

Колоректальный рак MSI–H

• У людей с колоректальным раком 2-й стадии опухоли MSI – high имеют хороший прогноз (течение болезни) и могут не получать пользы от адъювантной терапии 5 – Fluorourasil (иммунотерапии, применяемой при колоректальном раке).
• Keytrude (pembrolizumab) — ингибитор иммунных контрольных точек, применяемый для лечения метастатического или распространённого колоректального рака, прогрессирующего после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.
• Opdivo (nivolumab) одобрен как ингибитор иммунных контрольных точек отдельно или в сочетании с Yervoy (ipilimumab) при метастатическом раке, прогрессирующем после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.

Ингибиторы иммунных контрольных точек для лечения любого рака MSI–H

• Keytrude (pembrolizumab) одобрен для лечения любой солидной опухоли с выявленным MSI – H, прогрессировавшей после лечения, при отсутствии других вариантов терапии.

Другие медицинские вопросы у носителей наследственной мутации MSH6

Некоторые мутации гена MSH6 вызывают подтип синдрома Lynch, иногда называемый синдромом Muir – Torre. Помимо повышенного риска видов рака синдрома Lynch у людей с синдромом Muir – Torre повышен риск необычных опухолей кожи. Эти редкие опухоли включают сальные аденомы и карциномы, возникающие в железах, вырабатывающих жирное вещество, называемое себумом (сальными железами). Могут возникать и множественные быстрорастущие опухоли — кератоакантомы, особенно на открытых солнцу участках кожи. Всем носителям наследственной мутации MSH6, независимо от наличия этих кожных опухолей у родственников, рекомендуется ежегодный осмотр кожи дерматологом.

Дети, унаследовавшие мутацию MSH6 и от матери, и от отца, могут иметь “конституциональную недостаточность репарации ошибок спаривания (CMMRD)” — очень редкий синдром. CMMRD может сопровождаться высоким риском различных видов рака в детском и юношеском возрасте. У детей с CMMRD могут возникать опухоли крови (гематологические) и головного мозга / центральной нервной системы, а в более старшем возрасте у пациентов с синдромом Lynch обычно встречается колоректальный и другие виды рака. У многих, хотя не всех, пациентов CMMRD напоминает нейрофиброматоз — генетическое расстройство, вызывающее опухоли нервной ткани; в частности, это проявляется безвредными светло-коричневыми пятнами “café au lait” на коже. Чтобы у ребёнка был синдром CMMRD, и мать, и отец должны иметь мутацию MSH6. Если у одного из партнёров есть известная мутация, перед рождением ребёнка пара может обсудить с генетическим консультантом тестирование другого партнёра.

Для выбора эмбрионов без наследственных мутаций MSH6 у родителей есть возможность использовать вспомогательную репродуктивную технологию и преимплантационную генетическую диагностику.