Was ist Eribulin (Halaven)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-zugelassen: Ja (Datum der Erstzulassung: 15. November 2010)
• Handelsname: Halaven
• Wirkstoff: Eribulinmesilat
• Art der Anwendung: Intravenöse Infusion
• Klasse: Mikrotubuli-Inhibitor
• Kategorie: Antineoplastischer Wirkstoff
• Hersteller: Eisai
• Vertrieb in der Türkei: In der Türkei nicht zugelassen. Wie es über TEB (Türk Eczacılar Birliği, türkischer Apothekerverband) bezogen werden kann, wird unten kurz erläutert.
• Zugelassene Krebsindikationen:
  • Metastasierter Brustkrebs: Bei Patienten mit metastasierter Erkrankung, die zuvor mindestens zwei Chemotherapieregime erhalten und von anthrazyklin- oder taxanhaltigen Regimen nicht profitiert haben.
  • Fortgeschrittenes oder metastasiertes Liposarkom: Bei Patienten, die mit einem anthrazyklinhaltigen Regime behandelt wurden und eine Progression aufweisen.

Was ist Eribulin (Halaven)?

Halaven mit dem Wirkstoff Eribulinmesilat ist ein intravenös verabreichtes Antimikrotubuli-Mittel zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs und fortgeschrittenem/metastasiertem Liposarkom. Es soll das Tumorwachstum insbesondere bei Patienten verlangsamen, die bereits eine Chemotherapie erhalten und auf anthrazyklin- oder taxanbasierte Behandlungen nicht angesprochen haben.

Was ist ein Antimikrotubuli-Mittel?

Antimikrotubuli-Mittel sind Arzneimittel, die während der Zellteilung die Dynamik der als Mikrotubuli bezeichneten Strukturen des Zellskeletts stören. Indem sie die Funktion der Mikrotubuli hemmen, stoppen sie die Teilung und Vermehrung von Krebszellen. Solche Wirkstoffe sind besonders in der G2-M-Phase des Zellzyklus wirksam.

Wie wirkt es?

Eribulin ist ein synthetisches Analogon von Halichondrin B, einer aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai gewonnenen Substanz. Es wirkt auf folgende Weise gegen Tumoren:

• Hemmung des Mikrotubuliwachstums: Eribulin stört die Mikrotubulidynamik, führt zum Stillstand des Zellzyklus in der G2-M-Phase und verhindert die Teilung von Krebszellen.
• Keine Beeinflussung der Mikrotubuliverkürzung: Eribulin hemmt ausschließlich das Wachstum der Mikrotubuli, beeinflusst jedoch ihre Verkürzung nicht. Dadurch unterscheidet sich sein Wirkmechanismus von dem anderer Antimikrotubuli-Mittel.
• Hemmung der Angiogenese: Durch die Hemmung der Entwicklung von Blutgefäßen im Tumor wird dessen Zugang zu Sauerstoff und Nährstoffen eingeschränkt.
• Wirksamkeit in taxanresistenten Zelllinien: Eribulin behält seine Wirksamkeit in verschiedenen Tumorzelllinien, die gegen Taxane resistent sind.

Zulassungsgeschichte der FDA (US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde)

• 15. November 2010: Die FDA ließ Eribulinmesilat (Halaven) für Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Brustkrebs zu, die zuvor mindestens zwei Chemotherapieregime erhalten hatten.
• 28. Januar 2016: Die FDA ließ Halaven für Patienten mit nicht operativ entfernbaren oder metastasierten Liposarkomen zu, die mit einem anthrazyklinhaltigen Regime behandelt worden waren.

Zulassung in der Türkei

Halaven mit dem Wirkstoff Eribulinmesilat ist vom türkischen Gesundheitsministerium nicht zugelassen.

Wird Halaven erstattet?

Halaven mit dem Wirkstoff Eribulinmesilat kann als ein vom türkischen Gesundheitsministerium nicht zugelassenes Arzneimittel mit einer Genehmigung zur Anwendung eines aus dem Ausland bezogenen Arzneimittels in die Türkei eingeführt werden. Das Verfahren wird über den türkischen Apothekerverband Türk Eczacılar Birliği (TEB) abgewickelt.

Verfahren für den Bezug eines Arzneimittels aus dem Ausland:

Für Patienten, die diese Behandlung benötigen, muss der behandelnde medizinische Onkologe beim türkischen Gesundheitsministerium eine Genehmigung zur Anwendung eines aus dem Ausland bezogenen Arzneimittels beantragen.

Nach Erteilung der Genehmigung kann Halaven über den türkischen Apothekerverband Türk Eczacılar Birliği (TEB) aus dem Ausland bezogen werden.

Dies ist ein offizielles Verfahren, das Patienten den Zugang zur Behandlung erleichtern und beschleunigen soll.

Wenn Eribulin nicht von der SGK (Sosyal Güvenlik Kurumu, Sozialversicherungsanstalt) erstattet wird, müssen Patienten das Arzneimittel gegebenenfalls selbst finanzieren.

Preis: Halaven, Durchstechflasche kostet 353,47 Euro.

Resistenzmechanismus

1. Erhöhte Expression der Gene ABCB1 und ABCC11: ATP-bindende Kassettentransporter (ABCB1 und ABCC11) befördern den Wirkstoff aus der Zelle und führen dadurch zu einer Resistenz gegen die Behandlung.
2. Aktivierung des NF-κB-Signalwegs: NF-κB ist ein Signalweg, der das Überleben von Zellen unterstützt. Seine übermäßige Aktivierung kann dazu führen, dass Krebszellen eine Resistenz gegen das Arzneimittel entwickeln.
3. Aktivierung des PI3K-Signalwegs: Der PI3K-Signalweg fördert Zellwachstum und Zellüberleben. Seine übermäßige Aktivierung kann dazu führen, dass Krebszellen gegen Eribulin resistent werden.

Resorption

Eribulin wird ausschließlich intravenös (IV) verabreicht; daher findet keine Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt statt.

Verteilung

Eribulin verteilt sich rasch und weitreichend. Das Verteilungsvolumen liegt im Mittel zwischen 43–114 L/m². Die Bindung von Eribulin an Plasmaproteine ist variabel und beträgt 49% bis 65%.

Metabolismus

Für Eribulin gibt es keinen Hauptmetaboliten. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend hepatobiliär; 82% des unveränderten Wirkstoffs werden mit dem Stuhl ausgeschieden. Ein kleiner Anteil wird mit dem Urin ausgeschieden (9%). Die mittlere Halbwertszeit des Arzneimittels beträgt etwa 40 Stunden.

Wechselwirkungen

• Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, ist Vorsicht geboten.
• Zu den Arzneimitteln, die mit Eribulin interagieren, gehören Arsentrioxid, Astemizol, Bepridil, einige Phenothiazine (Chlorpromazin, Mesoridazin, Thioridazin), Chloroquin, Clarithromycin, Antiarrhythmika der Klasse IA (Disopyramid, Procainamid, Chinidin), Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Bretylium, Dofetilid, Ibutilid, Sotalol), Dextromethorphan, Erythromycin, Grepafloxacin, Halofantrin, Haloperidol, Methadon, Pentamidin, Posaconazol, Saquinavir, Sparfloxacin, Terfenadin und Troleandomycin.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Eribulin lautet:

In 21-tägigen Zyklen werden am 1. und 8. Tag als intravenöse Infusion 1,4 mg/m² verabreicht.

Zu beachtende Umstände

• Sedierende Wirkung und kardiale Risiken: Da Eribulin das QTc-Intervall verlängern kann, ist bei Patienten mit verlängertem QTc-Intervall oder einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Auch die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, erfordert Vorsicht.
• Nierenfunktion: Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (CrCl 30-50 mL/min) wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 mL/min) ist die Sicherheit des Arzneimittels nicht nachgewiesen.
• Leberfunktion: Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) wird eine niedrigere Anfangsdosis (1,1 mg/m²) empfohlen. Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) wird eine Dosis von 0,7 mg/m² empfohlen. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Sicherheitsdaten vor.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Eribulin gehört zur Schwangerschaftskategorie D. Die Anwendung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen; während der Stillzeit darf es nicht angewendet werden.
• Myelosuppression: Die Anwendung von Eribulin kann das Knochenmark unterdrücken. Daher sollte das Blutbild während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.
• Wechselwirkungen: Es darf nicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die das QTc-Intervall verlängern. Da Eribulin auf Mikrotubuli wirkt, ist außerdem bei der Anwendung zusammen mit anderen Mikrotubuli-Modulatoren Vorsicht erforderlich.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen nach Häufigkeit:

• Myelosuppression: Eribulin kann eine Myelosuppression mit dosislimitierender Neutropenie verursachen. Thrombozytopenie und Anämie werden seltener beobachtet.
• Müdigkeit, Asthenie und Anorexie: Müdigkeit, Schwäche und Appetitverlust sind häufige Nebenwirkungen während der Behandlung mit Eribulin.
• Gastrointestinale Nebenwirkungen: Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit/Erbrechen, Mukositis, Durchfall, Dyspepsie und Mundtrockenheit können auftreten.
• Periphere Neuropathie: Eribulin kann eine periphere Neuropathie verursachen. Dabei können Beschwerden des Nervensystems wie Schmerzen oder Taubheitsgefühl auftreten.
• QTc-Verlängerung: Selten kann eine Verlängerung des QTc-Intervalls auftreten. Da dies zu Herzrhythmusstörungen führen kann, ist während der Behandlung Aufmerksamkeit erforderlich.