Ce este eribulina (Halaven)? Aprobarea FDA, autorizarea și rambursarea în Turcia

• Aprobată de FDA: Da (data primei aprobări: 15 noiembrie 2010)
• Denumire comercială: Halaven
• Denumirea substanței active: Mesilat de eribulină
• Calea de administrare: Perfuzie intravenoasă
• Clasă: Inhibitor al microtubulilor
• Categorie: Agent antineoplazic
• Producător: Eisai
• Distribuția în Turcia: Nu este autorizată în Turcia. Mai jos este descris pe scurt modul de obținere prin TEB (Uniunea Farmaciștilor din Turcia).
• Cancere pentru care este aprobată:
  • Cancer mamar metastatic: La pacienții cu boală metastatică care au primit anterior cel puțin două scheme de chimioterapie și nu au beneficiat de scheme cu antracicline sau taxani.
  • Liposarcom avansat sau metastatic: La pacienții tratați cu o schemă care conține antracicline și a căror boală a progresat.

Ce este eribulina (Halaven)?

Halaven, cu substanța activă mesilat de eribulină, este un agent antimicrotubular intravenos utilizat în cancerul mamar metastatic și în liposarcomul avansat/metastatic. Urmărește încetinirea creșterii tumorii, mai ales la pacienții care au primit chimioterapie anterior și nu răspund la tratamentele pe bază de antracicline sau taxani.

Ce este un agent antimicrotubular?

Agenții antimicrotubulari sunt medicamente care perturbă dinamica structurilor citoscheletului numite microtubuli în timpul diviziunii celulare. Prin blocarea funcției microtubulilor, opresc diviziunea și multiplicarea celulelor canceroase. Acești agenți sunt eficienți în special în etapa G2-M a ciclului celular.

Cum funcționează?

Eribulina este un analog sintetic al halicondrinei B, o substanță derivată din buretele marin Halichondria okadai. Are efect antitumoral prin următoarele mecanisme:

• Inhibarea creșterii microtubulilor: Eribulina perturbă dinamica microtubulilor, determinând oprirea ciclului celular în faza G2-M și împiedicând diviziunea celulelor canceroase.
• Fără afectarea scurtării microtubulilor: Eribulina inhibă numai creșterea microtubulilor, fără să le afecteze scurtarea. Această proprietate oferă un mecanism diferit de al altor agenți antimicrotubulari.
• Inhibarea angiogenezei: Prin împiedicarea dezvoltării vaselor sanguine intratumorale, limitează accesul tumorii la oxigen și nutrienți.
• Activitate în liniile celulare rezistente la taxani: Eribulina își menține eficacitatea în diverse linii de celule tumorale rezistente la taxani.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 15 noiembrie 2010: FDA a aprobat mesilatul de eribulină (Halaven) pentru pacienții cu cancer mamar metastatic avansat care primiseră anterior cel puțin două scheme de chimioterapie.
• 28 ianuarie 2016: FDA a aprobat Halaven pentru pacienții cu liposarcom inoperabil sau metastatic, tratați cu o schemă care conține antracicline.

Autorizarea în Turcia

Halaven, cu substanța activă mesilat de eribulină, nu este autorizat de Ministerul Sănătății din Turcia.

Halaven este rambursat?

Halaven, cu substanța activă mesilat de eribulină, poate fi adus în Turcia cu autorizație de utilizare a unui medicament din străinătate, ca medicament neautorizat de Ministerul Sănătății din Turcia. Procedura este realizată prin Uniunea Farmaciștilor din Turcia (TEB).

Procedura de utilizare a medicamentelor din străinătate:

Pentru pacienții care au nevoie de tratament, oncologul curant trebuie să solicite Ministerului Sănătății din Turcia autorizația de utilizare a unui medicament din străinătate.

După obținerea autorizației, Halaven poate fi procurat din străinătate prin Uniunea Farmaciștilor din Turcia (TEB).

Aceasta este o procedură oficială pentru facilitarea și accelerarea accesului pacienților la tratament.

În situațiile în care eribulina nu este rambursată de SGK, Instituția de Asigurări Sociale din Turcia, pacientul poate fi nevoit să finanțeze personal medicamentul.

Preț: Halaven, flacon: 353,47 euro.

Mecanismul rezistenței

1. Expresia crescută a genelor ABCB1 și ABCC11: Transportorii de tip casetă de legare a ATP (ABCB1 și ABCC11) elimină medicamentul din celulă, determinând rezistență la tratament.
2. Activarea căii de semnalizare NF-κB: NF-κB este o cale de semnalizare care susține supraviețuirea celulară. Activarea sa excesivă poate determina rezistența celulelor canceroase la medicament.
3. Activarea căii de semnalizare PI3K: Calea PI3K stimulează creșterea și supraviețuirea celulară. Activarea sa excesivă poate determina rezistența celulelor canceroase la eribulină.

Absorbție

Eribulina se administrează numai intravenos (IV), astfel că nu există absorbție din tractul gastrointestinal.

Distribuție

Eribulina se distribuie rapid și pe scară largă. Volumul mediu de distribuție este de 43–114 L/m². Legarea de proteinele plasmatice este variabilă, între 49% și 65%.

Metabolizare

Eribulina nu are un metabolit major. Eliminarea se face în principal pe cale hepatobiliară, iar medicamentul nemodificat este excretat în proporție de 82% prin fecale. O mică parte se elimină prin urină (9%). Timpul mediu de înjumătățire este de aproximativ 40 de ore.

Interacțiuni medicamentoase

• Este necesară precauție la administrarea împreună cu medicamente care prelungesc intervalul QTc.
• Medicamentele care interacționează cu eribulina includ triosit de arsenic, astemizol, bepridil, unele fenotiazine (clorpromazină, mesoridazină, tioridazină), clorochină, claritromicină, antiaritmice de clasă IA (disopiramidă, procainamidă, chinidină), antiaritmice de clasă III (amiodaronă, bretiliu, dofetilidă, ibutilidă, sotalol), dexametorfan, eritromicină, grepafloxacină, halofantrină, haloperidol, metadonă, pentamidină, posaconazol, saquinavir, sparfloxacină, terfenadină și trolandomicină.

Intervalul de dozare

Doza recomandată de eribulină este următoarea:

În cicluri de 21 de zile, în zilele 1 și 8, se administrează prin perfuzie intravenoasă 1,4 mg/m² .

Aspecte care necesită atenție

• Efectul sedativ și riscurile cardiace: Deoarece eribulina poate prelungi intervalul QTc, trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu QTc prelungit sau antecedente cardiace. Este necesară atenție și la asocierea cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT.
• Funcția renală: Pentru insuficiența renală moderată (CrCl 30-50 mL/min) se recomandă o doză inițială redusă. Siguranța medicamentului nu a fost stabilită la pacienții cu insuficiență renală severă (CrCl <30 mL/min).
• Funcția hepatică: La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) se recomandă o doză inițială mai mică (1,1 mg/m²). În insuficiența hepatică moderată (Child-Pugh clasa B) se recomandă 0,7 mg/m². Nu există date de siguranță pentru insuficiența hepatică severă (Child-Pugh clasa C).
• Sarcina și alăptarea: Eribulina este încadrată în categoria D pentru sarcină. Nu este recomandată în timpul sarcinii și nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
• Mielosupresie: Eribulina poate suprima măduva osoasă. De aceea, hemograma trebuie monitorizată regulat în timpul tratamentului.
• Interacțiuni medicamentoase: Nu trebuie utilizată împreună cu medicamente care prelungesc intervalul QTc. În plus, deoarece eribulina țintește microtubulii, asocierea cu alți modulatori ai microtubulilor necesită precauție.

Efecte adverse

Efecte adverse în ordinea frecvenței:

• Mielosupresie: Eribulina poate provoca mielosupresie, cu neutropenie care limitează doza. Trombocitopenia și anemia sunt observate mai rar.
• Oboseală, astenie și anorexie: Oboseala, slăbiciunea și pierderea poftei de mâncare sunt efecte adverse frecvente ale eribulinei.
• Efecte adverse gastrointestinale: Pot apărea probleme gastrointestinale precum greață/vărsături, mucozită, diaree, dispepsie și uscăciunea gurii.
• Neuropatie periferică: Eribulina poate provoca neuropatie periferică, cu simptome neurologice precum durere sau amorțeală.
• Prelungirea QTc: Prelungirea intervalului QTc poate apărea rar. Deoarece poate provoca tulburări de ritm cardiac, necesită atenție în timpul tratamentului.