Что такое эрибулин (Halaven)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрен FDA: Да (дата первого одобрения: 15 ноября 2010 года)
• Торговое название: Halaven
• Название действующего вещества: Эрибулина мезилат
• Способ введения: Внутривенная инфузия
• Класс: Ингибитор микротрубочек
• Категория: Противоопухолевый препарат
• Производитель: Eisai
• Дистрибуция в Турции: В Турции препарат не зарегистрирован. Ниже кратко объясняется, как получить его через Турецкую ассоциацию фармацевтов (TEB).
• Онкологические заболевания, при которых одобрен:
  • Метастатический рак молочной железы: У пациентов с метастатическим заболеванием, ранее получивших как минимум два режима химиотерапии и не получивших пользы от режимов с антрациклином или таксаном.
  • Распространенная или метастатическая липосаркома: У пациентов с прогрессированием после лечения режимом, содержащим антрациклин.

Что такое эрибулин (Halaven)?

Halaven с действующим веществом эрибулина мезилат — внутривенный антимикротрубочковый препарат для лечения метастатического рака молочной железы и распространенной/метастатической липосаркомы. Он направлен на замедление роста опухоли, особенно у пациентов, ранее получавших химиотерапию и не ответивших на лечение антрациклинами или таксанами.

Что такое антимикротрубочковый препарат?

Антимикротрубочковые препараты нарушают динамику микротрубочек — структур клеточного скелета, участвующих в делении клетки. Подавляя их функцию, они останавливают деление и размножение раковых клеток. Эти препараты особенно активны в фазе G2-M клеточного цикла.

Каков механизм действия?

Эрибулин — синтетический аналог галихондрина B, вещества из морской губки Halichondria okadai. Его противоопухолевое действие реализуется следующими путями:

• Подавление роста микротрубочек: Нарушая динамику микротрубочек, эрибулин вызывает остановку клеточного цикла в фазе G2-M и препятствует делению раковых клеток.
• Отсутствие влияния на укорочение микротрубочек: Эрибулин подавляет только рост микротрубочек, но не влияет на их укорочение. Это отличает его механизм от других антимикротрубочковых препаратов.
• Подавление ангиогенеза: Препятствуя развитию кровеносных сосудов внутри опухоли, ограничивает ее доступ к кислороду и питательным веществам.
• Активность в таксанорезистентных клеточных линиях: Эрибулин сохраняет активность в различных опухолевых клеточных линиях, устойчивых к таксанам.

История одобрения FDA (Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США)

• 15 ноября 2010 года: FDA одобрило эрибулина мезилат (Halaven) для пациентов с распространенным метастатическим раком молочной железы, ранее получивших как минимум два режима химиотерапии.
• 28 января 2016 года: FDA одобрило Halaven для пациентов с неоперабельной или метастатической липосаркомой после лечения режимом, содержащим антрациклин.

Регистрация в Турции

Halaven с действующим веществом эрибулина мезилат не зарегистрирован Министерством здравоохранения Турецкой Республики.

Возмещается ли стоимость Halaven?

Halaven с действующим веществом эрибулина мезилат можно ввозить в Турцию с разрешением на применение зарубежного лекарства как препарат, не зарегистрированный Министерством здравоохранения. Процедура осуществляется через Турецкую ассоциацию фармацевтов (TEB).

Порядок применения зарубежного лекарства:

Для нуждающегося в лечении пациента ведущий его медицинский онколог должен запросить в Министерстве здравоохранения Турецкой Республики разрешение на применение зарубежного лекарства.

После получения разрешения Halaven можно заказать из-за рубежа через Турецкую ассоциацию фармацевтов (TEB).

Это официальная процедура, призванная облегчить и ускорить доступ пациентов к лечению.

Если эрибулин не покрывается системой возмещения Учреждения социального обеспечения (SGK), пациенту может потребоваться оплатить препарат самостоятельно.

Цена: Флакон Halaven стоит 353,47 евро.

Механизм резистентности

1. Повышенная экспрессия генов ABCB1 и ABCC11: ATP-связывающие кассетные транспортеры (ABCB1 и ABCC11) выводят препарат из клетки, обеспечивая устойчивость к лечению.
2. Активация сигнального пути NF-κB: NF-κB поддерживает выживание клеток. Чрезмерная активация этого пути может вызывать устойчивость раковых клеток к препарату.
3. Активация сигнального пути PI3K: Сигнальный путь PI3K способствует росту и выживанию клеток. Его чрезмерная активация может приводить к устойчивости раковых клеток к эрибулину.

Всасывание

Эрибулин вводят только внутривенно (IV), поэтому всасывания из желудочно-кишечного тракта нет.

Распределение

Эрибулин быстро и широко распределяется. Средний объем распределения находится в диапазоне 43–114 L/m². Связывание с белками плазмы вариабельно и составляет от 49% до 65%.

Метаболизм

У эрибулина нет основного метаболита. Выведение осуществляется преимущественно гепатобилиарным путем: 82% исходного препарата выделяется с калом. Небольшая часть (9%) выводится с мочой. Средний период полувыведения составляет около 40 часов.

Лекарственные взаимодействия

• Необходима осторожность при совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QTc.
• К взаимодействующим с эрибулином препаратам относятся триоксид мышьяка, астемизол, бепридил, некоторые фенотиазины (хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин), хлорохин, кларитромицин, антиаритмики класса IA (дизопирамид, прокаинамид, хинидин), класса III (амиодарон, бретилий, дофетилид, ибутилид, соталол), декстрометорфан, эритромицин, грепафлоксацин, галофантрин, галоперидол, метадон, пентамидин, позаконазол, саквинавир, спарфлоксацин, терфенадин и тролеандомицин.

Дозирование

Рекомендуемая доза эрибулина:

В 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла внутривенной инфузией вводят 1,4 mg/m² .

Состояния, требующие внимания

• Седативный эффект и сердечные риски: Эрибулин может удлинять интервал QTc, поэтому требуется осторожность при уже удлиненном QTc или заболеваниях сердца в анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при сочетании с другими препаратами, удлиняющими QT.
• Функция почек: При умеренной почечной недостаточности (CrCl 30-50 mL/min) рекомендуется сниженная начальная доза. При тяжелой почечной недостаточности (CrCl <30 mL/min) безопасность препарата не установлена.
• Функция печени: При легкой печеночной недостаточности (класс A по Child-Pugh) рекомендуется сниженная начальная доза 1,1 mg/m². При умеренной недостаточности (класс B по Child-Pugh) рекомендуется 0,7 mg/m². Данных о безопасности при тяжелой печеночной недостаточности (класс C по Child-Pugh) нет.
• Беременность и грудное вскармливание: Эрибулин относится к категории риска при беременности D. Применение во время беременности не рекомендуется; при грудном вскармливании препарат применять нельзя.
• Миелосупрессия: Эрибулин может угнетать костный мозг, поэтому во время лечения необходим регулярный контроль показателей крови.
• Лекарственные взаимодействия: Не следует применять одновременно с препаратами, удлиняющими QTc. Кроме того, из-за воздействия эрибулина на микротрубочки требуется осторожность при сочетании с другими модуляторами микротрубочек.

Побочные эффекты

Побочные эффекты в порядке частоты:

• Миелосупрессия: Эрибулин может вызывать миелосупрессию с дозолимитирующей нейтропенией. Тромбоцитопения и анемия наблюдаются реже.
• Утомляемость, астения и анорексия: Утомляемость, слабость и потеря аппетита часто встречаются при лечении эрибулином.
• Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта: Возможны тошнота/рвота, мукозит, диарея, диспепсия и сухость во рту.
• Периферическая нейропатия: Эрибулин может вызывать периферическую нейропатию, приводящую к таким неврологическим симптомам, как боль или онемение.
• Удлинение QTc: Удлинение интервала QTc наблюдается редко. Во время лечения это требует внимания, поскольку может вызывать нарушения сердечного ритма.