Was ist Etoposid (Lasted)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 10. November 1983)
• Handelsname: VePesid (USA), Lastet (Türkei)
• Wirkstoff: Etoposid
• Art der Anwendung: Orale Tablette zur Einnahme über den Mund
• Arzneimittelklasse: Topoisomerase-II-Inhibitor
• Kategorie: Antineoplastikum
• Hersteller: Bristol-Myers Squibb (VePesid), in der Türkei Onko-Koçsel İlaç
• Vertrieb in der Türkei: Das Arzneimittel wird von Onko-Koçsel İlaç unter dem zugelassenen Namen „Lastet“ vertrieben.
• Zugelassene Krebsarten: Kleinzelliges Lungenkarzinom in Kombination mit Cisplatin sowie refraktäre Hodentumoren im Rahmen einer Kombinationstherapie

Was ist Lastet, und wie wirkt es?

Lastet mit dem Wirkstoff Etoposid ist ein Chemotherapeutikum aus der Klasse der Antineoplastika. Es wird insbesondere bei bestimmten soliden Tumoren wie kleinzelligem Lungenkarzinom und Hodentumoren eingesetzt.

Wie wirkt es?

• Lastet stoppt die Vermehrung von Krebszellen.
• Bei der Zellteilung wird die DNA vervielfältigt. Hierfür benötigen die Zellen das Enzym Topoisomerase II.
• Lastet blockiert dieses Enzym und verhindert das regelrechte Öffnen und Schließen der DNA-Stränge.
• Die DNA-Struktur wird dadurch geschädigt, und die Zelle muss sich selbst zerstören: Es kommt zur Apoptose, dem programmierten Zelltod.
• Dieser Mechanismus wirkt besonders auf schnell teilende Krebszellen.

Geschichte der Zulassungen durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA

Etoposid, das in der Türkei unter dem Namen Lastet verkauft wird, erhielt am 10. November 1983 erstmals die FDA-Zulassung. Diese umfasst insbesondere die Anwendung bei refraktären Hodentumoren und kleinzelligem Lungenkarzinom.

Zulassung in der Türkei

 Die in der Türkei für Lastet zugelassenen therapeutischen Indikationen sind:

Therapeutische Indikationen

• Kleinzelliges Lungenkarzinom
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• Keimzelltumoren, beispielsweise Hodenkrebs
• Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs)
• Brustkrebs
• Hodgkin-Lymphom
• Non-Hodgkin-Lymphom

Wird Lastet erstattet?

Es steht auf der Liste der Arzneimittel, für die bei einer Krebsdiagnose keine gesonderte Indikationsbedingung verlangt wird. Die SGK erstattet es bei sämtlichen Krebsdiagnosen.

Preis: Lastet 50 mg, 20 Kapseln: 3.064. 66 TL.

Resistenzmechanismen

• Durch Überexpression transmembranärer Transportproteine wie P-Glykoprotein wird Etoposid aus der Zelle befördert. Dadurch erreicht es intrazellulär keine ausreichende Konzentration, und die Behandlung spricht nicht an.
• Verminderte Topoisomerase-II-Menge oder Mutation: Die Konzentration des wichtigsten Etoposid-Ziels, des Enzyms Topoisomerase II, kann in der Zelle abnehmen. Strukturelle Veränderungen durch Mutationen können die Bindung von Etoposid verhindern und die Erzeugung von DNA-Brüchen erschweren.
• Verstärkte DNA-Reparatursysteme: Die Zelle kann etoposidbedingte DNA-Doppelstrangbrüche wirksamer reparieren. Verstärkte Reparatur verhindert den programmierten Zelltod durch Apoptose und verleiht der Zelle Therapieresistenz.
• Etoposid wirkt insbesondere in der S- und G2-Phase. Zellen, die diese Zellzyklusphasen umgehen oder verlangsamen, werden weniger empfindlich.
• Gestörte Apoptosewege: Manche Tumorzellen reagieren trotz DNA-Schädigung nicht auf Apoptosesignale. Insbesondere p53-Mutationen oder ein Ungleichgewicht von Proteinen der Bcl-2-Familie können die Zelle vor dem Tod schützen.
• Zellen mit hohem Glutathionspiegel (GSH) können arzneimittelbedingte freie Radikale und reaktive Sauerstoffspezies neutralisieren und dadurch die zytotoxische Wirkung verringern.

Aufnahme

• Oral eingenommene Lastet-Kapseln werden aus dem Verdauungstrakt aufgenommen und gelangen ins Blut.
• Die Aufnahme variiert zwischen Personen; die Bioverfügbarkeit liegt meist zwischen 25% und 75%.
• Bei Einnahme mit Nahrung verändert sich das Ausmaß der Aufnahme nicht wesentlich.
• Die höchste Arzneimittelkonzentration wird üblicherweise nach 1-2 Stunden erreicht.

Verteilung

• Im Blut zirkulierendes Etoposid verteilt sich in zahlreiche Körpergewebe.
• Der Übergang in Gehirn und zentrales Nervensystem ist jedoch begrenzt, da es die Blut-Hirn-Schranke schlecht überwindet.
• Es wird zu bis zu 90% an Plasmaproteine gebunden transportiert.
• Es kann sich insbesondere in Leber und Nieren anreichern.

Stoffwechsel

• Etoposid wird überwiegend in der Leber verstoffwechselt.
• Dort wird es durch das Enzym CYP3A4 abgebaut.
• Es entstehen aktive und inaktive Metaboliten.
• Ein erheblicher Anteil von Etoposid wird jedoch unverändert, also ohne Verstoffwechselung, ausgeschieden.
• Deshalb ist bei eingeschränkter Leberfunktion eine sorgfältige Dosisanpassung erforderlich.

Ausscheidung

• Ein großer Anteil wird renal mit dem Urin ausgeschieden, davon 40–60% unverändert.
• Ein kleiner Anteil wird über die Galle mit dem Stuhl ausgeschieden.
• Die Halbwertszeit, also die Zeit bis zur Halbierung der Konzentration im Körper, beträgt durchschnittlich 4 bis 11 Stunden.
• Bei Niereninsuffizienz verlangsamt sich die Ausscheidung, weshalb eine Dosisreduktion erforderlich sein kann.

Dosierung

• Kleinzelliges Lungenkarzinom: Orale Dosis: 50–100 mg/m²/Tag, üblicherweise über 5 Tage. Wiederholung alle 21–28 Tage möglich. Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin.
• Hodenkrebs (refraktäre Keimzelltumoren): Orale oder IV-Dosis: 50–100 mg/m²/Tag über 5 Tage. Kombination mit anderen Arzneimitteln, beispielsweise im BEP-Protokoll mit Bleomycin, Etoposid und Cisplatin.
• Ovarialkarzinom: Orale Dosis: 50–100 mg/m²/Tag über 5 Tage, meist zusammen mit platinhaltigen Arzneimitteln.
• Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome: In Kombinationsschemata wie BEACOPP oder ESHAP. Übliche Dosis: 100 mg/m²/Tag über 2–5 Tage.
• Akute Leukämien (AML, ALL): 100 mg/m²/Tag können über 5 Tage gegeben werden, meist zusammen mit Wirkstoffen wie Idarubicin oder Arabinosid.
• Wegen der variablen oralen Bioverfügbarkeit wird oral meist etwa die 2-fache IV-Dosis gegeben, beispielsweise 100 mg/m² oral ≈ 50 mg/m² IV.
• Die Tabletten sollten üblicherweise nach dem Essen eingenommen werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Etoposid wird in der Leber über CYP3A4 verstoffwechselt. Arzneimittel mit Einfluss auf dieses Enzym verändern die Blutspiegel. CYP3A4-Inhibitoren erhöhen den Spiegel und das Toxizitätsrisiko: Pilzmittel wie Ketoconazol oder Itraconazol, Antibiotika wie Erythromycin oder Clarithromycin, Herzmedikamente wie Verapamil oder Diltiazem sowie Grapefruitsaft.
• CYP3A4-Induktoren senken die Blutspiegel und die Wirksamkeit: Rifampicin gegen Tuberkulose, Phenytoin oder Carbamazepin gegen Epilepsie und das pflanzliche Johanniskraut (St. John’s Wort).
• P-gp-Inhibitoren wie Verapamil oder Ciclosporin können Etoposidspiegel erhöhen; P-gp-Induktoren können sie senken.
• Cisplatin wird häufig zusammen mit Etoposid eingesetzt, kann aber durch seine Nierenwirkung dessen Ausscheidung verlangsamen. Gemeinsam mit Arzneimitteln wie Bleomycin oder Ifosfamid kann die Toxizität steigen, insbesondere an Lunge und Knochenmark.
• Mit Gerinnungshemmern, besonders Warfarin, kann Etoposid das Blutungsrisiko erhöhen. Die Gerinnungswerte (INR) müssen engmaschig überwacht werden.
• Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig angewendet werden. Da Etoposid das Immunsystem unterdrückt, können sie schwere Infektionen verursachen. Impfungen sollten möglichst vor der Behandlung geplant werden.
• Ciclosporin kann die hepatische Clearance von Etoposid verringern, den Arzneimittelspiegel erhöhen und das Toxizitätsrisiko steigern.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

• Die Tabletten müssen in der ärztlich festgelegten Dosis und Dauer angewendet werden. Zum Schutz des Magens wird meist eine Einnahme nach dem Essen empfohlen. Kapseln müssen unzerkaut im Ganzen geschluckt werden.
• Während der Behandlung sind regelmäßige Blutbildkontrollen (CBC) erforderlich, insbesondere von weißen Blutkörperchen, Blutplättchen und Hämoglobin. Auch Leber- und Nierenfunktion müssen in bestimmten Abständen kontrolliert werden.
• Lastet kann das Immunsystem unterdrücken und das Infektionsrisiko erhöhen. Fieber, Halsschmerzen, Schüttelfrost oder Husten müssen unverzüglich dem Arzt gemeldet werden. Menschenansammlungen und Kontakt zu Erkrankten sollten möglichst vermieden werden.
• Wegen verminderter Blutplättchen können leicht Blutergüsse, Nasen- oder Zahnfleischbluten auftreten. Beim Zähneputzen sollte eine weiche Bürste verwendet und beim Rasieren vorsichtig vorgegangen werden.
• In der Schwangerschaft darf es keinesfalls angewendet werden, da es das ungeborene Kind schädigen kann. Während der Anwendung ist eine wirksame Verhütung erforderlich. Auch während der gesamten Stillzeit darf es nicht angewendet werden.
• Lebendimpfungen, etwa gegen Masern, Mumps oder Windpocken, dürfen während der Behandlung nicht erfolgen. Aufgrund der Immunsuppression besteht das Risiko schwerer Infektionen.
• Vorübergehender Haarausfall, Übelkeit, Appetitverlust und wunde Stellen im Mund können auftreten.

Nebenwirkungen

• Leukopenie (verminderte weiße Blutkörperchen): 60%–91%
• Thrombozytopenie (verminderte Blutplättchen): 22%–41%
• Anämie (Blutarmut): 18%–72%
• Übelkeit/Erbrechen: 30%–40%
• Wunde Stellen im Mund (Mukositis): 6%–17%
• Allergische Reaktionen wie Ausschlag oder Rötung: 2%–4%
• Alopezie (Haarausfall): 8%–66%
• Hypotonie (niedriger Blutdruck): 1%–2% nach IV-Injektion
• Hyperbilirubinämie (Leberwirkung): 2%–7%
• Infektionsrisiko: 12%–30%
• Febrile Neutropenie (Fieber + Neutropenie): 5%–9%
• Müdigkeit und Schwäche: 10%–30%
• Obstipation (Verstopfung): 10%–20%
• Durchfall: 5%–10%