Etoposid (Lasted) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 10 Kasım 1983)
- Ticari Adı: VePesid (ABD), Lastet (Türkiye)
- Etken Madde: Etoposid
- Uygulama Şekli: Oral tablet (ağız yoluyla)
- Sınıfı: Topoisomeraz II inhibitörü
- Kategori: Antineoplastik
- Üretici: Bristol-Myers Squibb (VePesid), Türkiye’de Onko-Koçsel İlaç
- Türkiye Dağılımı: Ruhsatlı olarak "Lastet" adıyla Onko-Koçsel ilaç firması tarafından satılmaktadır.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Küçük hücreli akciğer kanseri (cisplatin ile kombinasyon halinde), Refrakter testis tümörleri (kombinasyon tedavisinde)
Lastet Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Lastet, etken maddesi etoposid olan ve antineoplastik ilaç sınıfına giren bir kemoterapi ajanıdır. Özellikle küçük hücreli akciğer kanseri ve testis tümörleri gibi bazı solid tümörlerin tedavisinde kullanılır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Lastet, kanser hücrelerinin çoğalmasını durdurarak çalışır.
- Hücreler bölünürken DNA’larını kopyalar. Bu işlem sırasında topoizomeraz II adlı bir enzime ihtiyaç duyarlar.
- Lastet, bu enzimi bloke eder ve DNA zincirlerinin düzgün açılıp kapanmasını engeller.
- Sonuç olarak, DNA yapısı bozulur ve hücre kendini yok etmek zorunda kalır (apoptoz, yani programlı hücre ölümü gerçekleşir).
- Bu mekanizma, özellikle hızlı bölünen kanser hücrelerinde daha etkilidir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
Lastet markası altında Türkiye'de satılan etoposid, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından ilk olarak 10 Kasım 1983 tarihinde onaylanmıştır. Bu onay, özellikle refrakter testis tümörleri ve küçük hücreli akciğer kanseri tedavisinde kullanımını kapsamaktadır.
Türkiye Ruhsatı
Lastet 'in ülkemizde T. C. ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
Terapötik Endikasyonları
- Küçük hücreli akciğer kanseri
- Küçük hücreli dışı akciğer kanseri
- Germ hücreli tümörler (örneğin, testis kanseri)
- Over (yumurtalık) kanseri
- Meme kanseri
- Hodgkin lenfoma
- Non-Hodgkin lenfoma
Lastet Geri Ödemesi Var mı?
Kanser tanısında endikasyon şartı aranmayacak ilaçlar listesinde yer almaktadır. Tüm kanser tanılarında SGK geri ödeme kapsamındadır.
Fiyatı: Lastet 50 mg 20 capsül 3.064. 66 TL dir.
Direnç Mekanizmaları
- P-glikoprotein gibi transmembran taşıyıcı proteinlerin aşırı ekspresyonu sonucu etoposid hücre dışına atılır. Bu, hücre içinde yeterli etoposid konsantrasyonu oluşamamasına ve tedaviye yanıtsızlığa neden olur.
- Topoizomeraz II Seviyesinde Azalma veya Mutasyon: Etoposid'in birincil hedefi olan topoizomeraz II enziminin hücredeki düzeyi azalabilir. Enzimdeki yapısal değişiklikler (mutasyonlar), etoposid bağlanmasını engelleyebilir. Bu da ilacın DNA kırıkları oluşturmasını zorlaştırır.
- DNA Hasar Onarım Sistemlerinin Artması: Hücre, etoposid'in neden olduğu DNA çift zincir kırıklarını daha etkili onarabilir. Bu onarım sistemlerinde artış, hücrenin apoptoza (programlı hücre ölümüne) gitmesini engelleyerek tedaviye direnç kazandırır.
- Etoposid, özellikle S ve G2 fazında etkili olur. Hücre döngüsünün bu fazlarından kaçan veya yavaşlayan hücreler, ilaca daha az duyarlı hale gelir.
- Apoptoz Yolaklarının Bozulması: DNA hasarı oluşsa bile, bazı tümör hücreleri apoptoz sinyallerine yanıt vermez. Özellikle p53 mutasyonları veya Bcl-2 ailesi proteinlerinin dengesizliği, hücreyi ölümden koruyabilir.
- Glutatyon (GSH) düzeyleri yüksek olan hücreler, ilaç kaynaklı serbest radikalleri ve reaktif oksijen türlerini etkisiz hale getirerek ilacın sitotoksik etkisini azaltabilir.
Emilim
- Lastet kapsül, ağızdan alındığında sindirim sisteminden emilerek kana karışır.
- Emilim kişiden kişiye değişebilir ama genelde %25 - %75 arasında bir biyoyararlanıma sahiptir.
- Yemekle birlikte alındığında emilim düzeyinde çok büyük değişiklik olmaz.
- En yüksek ilaç düzeyine (pik konsantrasyon) genellikle 1-2 saat içinde ulaşılır.
Dağılım
- Kanda dolaşan etoposid, vücudun birçok dokusuna dağılır.
- Ancak beyin ve merkezi sinir sistemine geçişi sınırlıdır (kan-beyin bariyerini zayıf geçer).
- İlaç, plazma proteinlerine %90’a kadar bağlanarak taşınır.
- Vücutta özellikle karaciğer ve böbreklerde yoğunlaşabilir.
Metabolizma
- Etoposid, esas olarak karaciğerde metabolize edilir.
- Karaciğerde CYP3A4 adlı bir enzim tarafından parçalanır.
- Metabolizma sırasında hem aktif hem de inaktif metabolitler oluşur.
- Ancak etoposid'in önemli bir kısmı değişmeden (yani metabolize olmadan) vücuttan atılır.
- Bu nedenle karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda dikkatli doz ayarlaması yapılmalıdır.
Atlım
- Etoposid'in büyük kısmı böbrekler yoluyla idrarla atılır (%40–60’ı değişmeden).
- Küçük bir kısmı ise safra yoluyla dışkı ile atılır.
- İlacın vücuttaki yarı ömrü, yani konsantrasyonunun yarıya inme süresi ortalama 4 ila 11 saat arasındadır.
- Böbrek yetmezliği olan hastalarda atılım yavaşlar, bu nedenle doz azaltımı gerekebilir.
Doz Aralığı
- Küçük Hücreli Akciğer Kanseri: Oral doz: 50–100 mg/m²/gün, Genellikle 5 gün süreyle verilir. Bu kürler her 21–28 günde bir tekrarlanabilir. Cisplatin veya karboplatin ile kombine edilir
- Testis Kanseri (Refrakter Germ Hücreli Tümörler): Oral veya IV doz: 50–100 mg/m²/gün, 5 gün boyunca verilir. Diğer ilaçlarla kombine edilir (örneğin BEP protokolü: Bleomisin, Etoposid, Cisplatin)
- Over (Yumurtalık) Kanseri: Oral doz: 50–100 mg/m²/gün, 5 gün boyunca. Genellikle platin bazlı ilaçlarla birlikte kullanılır.
- Hodgkin ve Non-Hodgkin Lenfomalar: Kombinasyon rejimleri içinde (örneğin BEACOPP veya ESHAP gibi). Dozlar genellikle 100 mg/m²/gün, 2–5 gün süreyle uygulanır.
- Akut Lösemiler (AML, ALL): 100 mg/m²/gün, 5 gün süreyle uygulanabilir. Genellikle idarubisin, arabinozid gibi ilaçlarla kombinasyon şeklinde
- Oral biyoyararlanımı değişken olduğu için, oral doz genellikle IV dozun 2 katı kadar verilir (örneğin: 100 mg/m² oral ≈ 50 mg/m² IV).
- Tabletler genellikle yemeklerden sonra alınmalıdır.
İlaç Etkileşimleri
- Etoposid, karaciğerde CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir. Bu enzimi etkileyen ilaçlar, etoposid’in kandaki düzeyini değiştirir: CYP3A4 İnhibitörleri (kan düzeyini artırır, toksisite riski yükselir). Ketokonazol, itrakonazol (mantar ilaçları), Erythromycin, clarithromycin (antibiyotik), Verapamil, Diltiazem (kalp ilaçları), Greyfurt suyu
- CYP3A4 İndükleyiciler (kan düzeyini azaltır, etkinlik azalır): Rifampisin (tüberküloz ilacı) Fenitoin, karbamazepin (epilepsi ilaçları), St. John’s Wort (sarı kantaron otu – bitkisel ürün)
- P-gp inhibitörleri (örneğin verapamil, cyclosporin) etoposid düzeyini artırabilir. P-gp indükleyiciler düzeyi azaltabilir.
- Sisplatin: Etoposid ile birlikte sık kullanılır. Ancak sisplatin böbrekleri etkilediğinden etoposid'in atılımını yavaşlatabilir. Bleomisin ve ifosfamid gibi ilaçlarla birlikte kullanım, toksisiteyi artırabilir (özellikle akciğer ve kemik iliği toksisitesi).
- Etoposid, kan sulandırıcılar (özellikle warfarin) ile birlikte kullanıldığında kanama riskini artırabilir. INR (kanın pıhtılaşma süresi) düzeyleri yakından izlenmelidir.
- Canlı aşılarla birlikte kullanılmamalıdır. Etoposid, bağışıklık sistemini baskıladığından, canlı aşılar ciddi enfeksiyon riski oluşturabilir. Aşılamalar mümkünse tedavi öncesine planlanmalıdır.
- Siklosporin ile birlikte kullanımı, etoposid'in karaciğerden temizlenmesini azaltabilir, ilaç düzeyinde artış ve toksisite riski meydana gelebilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Tabletler doktorun önerdiği doz ve sürede kullanılmalıdır. Genellikle yemeklerden sonra alınması önerilir (mideyi korumak için). Kapsüller çiğnenmeden bütün olarak yutulmalıdır.
- Tedavi sırasında düzenli olarak kan sayımları (CBC) yapılmalıdır. Özellikle beyaz kan hücreleri, trombositler ve hemoglobin düzeyleri izlenmelidir. Karaciğer ve böbrek fonksiyonları da belirli aralıklarla kontrol edilmelidir.
- Lastet bağışıklık sistemini baskılayabilir, enfeksiyon riski artar. Ateş, boğaz ağrısı, titreme, öksürük gibi belirtiler derhal doktora bildirilmelidir. Kalabalık ortamlardan ve hasta kişilerden mümkün olduğunca uzak durulmalıdır.
- Trombosit düşüklüğü nedeniyle kolay morarma, burun kanamaları veya diş eti kanamaları olabilir. Diş fırçalama sırasında yumuşak fırça kullanılmalı, tıraş olurken dikkatli olunmalıdır.
- Gebelerde kesinlikle kullanılmamalıdır. Doğmamış bebeğe zarar verebilir. Kullanım sırasında etkili doğum kontrol yöntemleri uygulanmalıdır. Emzirme dönemi boyunca da kullanılmamalıdır.
- Canlı aşılar (örneğin kızamık, kabakulak, suçiçeği) tedavi sırasında yaptırılmamalıdır. Bağışıklık baskılandığı için ciddi enfeksiyon riski olabilir.
- Geçici saç dökülmesi, bulantı, iştah kaybı, ağız yaraları gibi yan etkiler görülebilir.
Yan Etkiler
- Lökopeni (akyuvar düşüklüğü) %60 – %91
- Trombositopeni (trombosit düşüklüğü) %22 – %41
- Anemi (kansızlık) %18 – %72
- Bulantı / kusma %30 – %40
- Ağız yaraları (mukozit) %6 – %17
- Alerjik reaksiyonlar (döküntü, kızarıklık) %2 – %4
- Alopecia (saç dökülmesi) %8 – %66
- Hipotansiyon (düşük tansiyon) %1 – %2 (IV enjeksiyon sonrası)
- Hiperbilirubinemi (karaciğer etkisi) %2 – %7
- Enfeksiyon riski%12 – %30
- Febril nötropeni (ateş + nötropeni) %5 – %9
- Yorgunluk, halsizlik %10 – %30
- Konstipasyon (kabızlık) %10 – %20
- İshal %5 – %10
