Этопозид (Lasted): одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 10 ноября 1983 года)
• Торговое наименование: VePesid (США), Lastet (Турция)
• Действующее вещество: Этопозид
• Способ применения: Таблетки для приема внутрь (перорально)
• Класс: Ингибитор топоизомеразы II
• Категория: Противоопухолевый препарат
• Производитель: Bristol-Myers Squibb (VePesid), в Турции — Onko-Koçsel İlaç
• Распространение в Турции: Зарегистрирован и продается компанией Onko-Koçsel под названием «Lastet».
• Онкологические показания, при которых одобрен: Мелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином), рефрактерные опухоли яичка (в составе комбинированной терапии)

Что такое Lastet? Каков его механизм действия?

Lastet — химиотерапевтический препарат с действующим веществом этопозид, относящийся к классу противоопухолевых средств. Его применяют для лечения некоторых солидных опухолей, прежде всего мелкоклеточного рака легкого и опухолей яичка.

Каков механизм действия?

• Lastet останавливает размножение раковых клеток.
• При делении клетки копируют свою ДНК. Для этого им необходим фермент топоизомераза II.
• Lastet блокирует этот фермент, нарушая правильное размыкание и замыкание цепей ДНК.
• В результате структура ДНК нарушается, и клетка вынуждена самоуничтожиться: происходит апоптоз, то есть запрограммированная гибель клетки.
• Этот механизм особенно эффективен в быстро делящихся раковых клетках.

История одобрений FDA (Управления по контролю за продуктами и лекарствами США)

Этопозид, продаваемый в Турции под маркой Lastet, впервые одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 10 ноября 1983 года. Одобрение охватывает прежде всего лечение рефрактерных опухолей яичка и мелкоклеточного рака легкого.

Регистрация в Турции

 Зарегистрированные в Турции показания / терапевтические показания Lastet перечислены следующим образом:

Терапевтические показания

• Мелкоклеточный рак легкого
• Немелкоклеточный рак легкого
• Герминогенные опухоли (например, рак яичка)
• Рак яичников
• Рак молочной железы
• Лимфома Ходжкина
• Неходжкинская лимфома

Возмещается ли стоимость Lastet?

Входит в перечень препаратов, для которых при онкологическом диагнозе не требуется соблюдение отдельного показания. SGK возмещает стоимость при всех онкологических диагнозах.

Цена: Lastet 50 mg, 20 капсул — 3.064. 66 TL.

Механизмы устойчивости

• Из-за повышенной экспрессии трансмембранных переносчиков, например P-гликопротеина, этопозид выводится из клетки. Это мешает достижению достаточной внутриклеточной концентрации и приводит к отсутствию ответа на лечение.
• Снижение уровня или мутация топоизомеразы II: содержание этого фермента, основной мишени этопозида, в клетке может снижаться. Структурные изменения фермента (мутации) могут препятствовать связыванию этопозида, затрудняя образование разрывов ДНК.
• Усиление систем репарации ДНК: клетка может эффективнее восстанавливать двунитевые разрывы ДНК, вызванные этопозидом. Усиленная репарация препятствует апоптозу (запрограммированной гибели клетки) и обеспечивает устойчивость к лечению.
• Этопозид особенно активен в фазах S и G2. Клетки, избегающие этих фаз клеточного цикла или замедляющие их, становятся менее чувствительными к препарату.
• Нарушение путей апоптоза: даже при повреждении ДНК некоторые опухолевые клетки не отвечают на сигналы апоптоза. В частности, мутации p53 или дисбаланс белков семейства Bcl-2 могут защищать клетку от гибели.
• Клетки с высоким уровнем глутатиона (GSH) могут нейтрализовать вызванные препаратом свободные радикалы и активные формы кислорода, уменьшая его цитотоксическое действие.

Всасывание

• При приеме внутрь капсула Lastet всасывается из пищеварительной системы и поступает в кровь.
• Всасывание может различаться между людьми; биодоступность обычно составляет 25% - 75%.
• Прием вместе с пищей не вызывает очень больших изменений всасывания.
• Максимальная концентрация препарата (пиковая) обычно достигается через 1-2 часа.

Распределение

• Циркулирующий в крови этопозид распределяется во многих тканях организма.
• Однако его проникновение в головной мозг и центральную нервную систему ограничено: он плохо проходит через гематоэнцефалический барьер.
• При переносе в крови до 90% препарата связывается с белками плазмы.
• В организме он может концентрироваться прежде всего в печени и почках.

Метаболизм

• Этопозид метаболизируется главным образом в печени.
• В печени он расщепляется ферментом CYP3A4.
• В ходе метаболизма образуются как активные, так и неактивные метаболиты.
• Однако значительная часть этопозида выводится из организма в неизмененном виде, то есть без метаболизма.
• Поэтому при нарушении функции печени необходима осторожная коррекция дозы.

Выведение

• Большая часть этопозида выводится почками с мочой (40–60% — в неизмененном виде).
• Меньшая часть выводится с желчью и калом.
• Период полувыведения препарата, то есть время снижения его концентрации наполовину, в среднем составляет от 4 до 11 часов.
• При почечной недостаточности выведение замедляется, поэтому может потребоваться снижение дозы.

Диапазон доз

• Мелкоклеточный рак легкого: Доза внутрь: 50–100 mg/m²/сутки, обычно в течение 5 дней. Циклы можно повторять каждые 21–28 дней. Применяют в комбинации с цисплатином или карбоплатином.
• Рак яичка (рефрактерные герминогенные опухоли): Доза внутрь или IV: 50–100 mg/m²/сутки в течение 5 дней. Комбинируют с другими препаратами, например по протоколу BEP: блеомицин, этопозид, цисплатин.
• Рак яичников: Доза внутрь: 50–100 mg/m²/сутки в течение 5 дней. Обычно применяют с препаратами на основе платины.
• Лимфомы Ходжкина и неходжкинские лимфомы: В составе комбинированных схем, например BEACOPP или ESHAP. Обычно применяют 100 mg/m²/сутки в течение 2–5 дней.
• Острые лейкозы (AML, ALL): Можно применять 100 mg/m²/сутки в течение 5 дней, обычно в сочетании с такими препаратами, как идарубицин и арабинозид.
• Из-за вариабельной биодоступности при приеме внутрь пероральная доза обычно в 2 раза больше дозы IV (например, 100 mg/m² внутрь ≈ 50 mg/m² IV).
• Таблетки обычно следует принимать после еды.

Лекарственные взаимодействия

• Этопозид метаболизируется в печени ферментом CYP3A4. Влияющие на него препараты изменяют концентрацию этопозида в крови. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию и риск токсичности: кетоконазол, итраконазол (противогрибковые средства), эритромицин, кларитромицин (антибиотики), верапамил, дилтиазем (сердечные препараты), грейпфрутовый сок.
• Индукторы CYP3A4 снижают концентрацию в крови и эффективность: рифампицин (противотуберкулезное средство), фенитоин, карбамазепин (противоэпилептические средства), зверобой (St. John’s Wort — растительное средство).
• Ингибиторы P-gp, например верапамил и циклоспорин, могут повышать концентрацию этопозида. Индукторы P-gp могут ее снижать.
• Цисплатин часто применяется вместе с этопозидом. Однако, влияя на почки, цисплатин может замедлять выведение этопозида. Совместное применение с такими препаратами, как блеомицин и ифосфамид, может усиливать токсичность, особенно для легких и костного мозга.
• Совместное применение этопозида с антикоагулянтами, особенно варфарином, может повышать риск кровотечения. Необходим тщательный контроль INR (показателя времени свертывания крови).
• Не следует применять вместе с живыми вакцинами. Поскольку этопозид подавляет иммунную систему, живые вакцины могут создавать риск тяжелой инфекции. По возможности вакцинацию следует планировать до лечения.
• Совместное применение с циклоспорином может уменьшать печеночный клиренс этопозида, повышая его концентрацию и риск токсичности.

Ситуации, требующие внимания

• Таблетки следует принимать в дозе и в течение срока, назначенных врачом. Обычно рекомендуется прием после еды для защиты желудка. Капсулы нужно проглатывать целиком, не разжевывая.
• Во время лечения необходим регулярный общий анализ крови (CBC). Особенно важно контролировать белые клетки крови, тромбоциты и гемоглобин. Функции печени и почек также следует проверять через определенные интервалы.
• Lastet может подавлять иммунную систему и повышать риск инфекции. О лихорадке, боли в горле, ознобе и кашле следует немедленно сообщать врачу. По возможности нужно избегать многолюдных мест и контактов с больными.
• Из-за снижения тромбоцитов возможны легкое образование синяков, носовые кровотечения или кровоточивость десен. Следует использовать мягкую зубную щетку и соблюдать осторожность при бритье.
• Во время беременности применять категорически нельзя: препарат может повредить будущему ребенку. Во время применения нужна эффективная контрацепция. На протяжении грудного вскармливания применять также нельзя.
• Во время лечения не следует вводить живые вакцины, например против кори, паротита и ветряной оспы. Из-за подавления иммунитета возможен риск тяжелой инфекции.
• Возможны такие побочные эффекты, как временное выпадение волос, тошнота, потеря аппетита и язвы во рту.

Побочные эффекты

• Лейкопения (снижение числа лейкоцитов) 60% – 91%
• Тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов) 22% – 41%
• Анемия (малокровие) 18% – 72%
• Тошнота / рвота 30% – 40%
• Язвы во рту (мукозит) 6% – 17%
• Аллергические реакции (сыпь, покраснение) 2% – 4%
• Алопеция (выпадение волос) 8% – 66%
• Гипотония (низкое давление) 1% – 2% (после инъекции IV)
• Гипербилирубинемия (воздействие на печень) 2% – 7%
• Риск инфекции 12% – 30%
• Фебрильная нейтропения (лихорадка + нейтропения) 5% – 9%
• Утомляемость, слабость 10% – 30%
• Запор (констипация) 10% – 20%
• Диарея 5% – 10%