Etoposid (Lasted) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 10 noyabr 1983)
• Ticarət adı: VePesid (ABŞ), Lastet (Türkiyə)
• Təsiredici maddə: Etoposid
• Tətbiq forması: Oral tablet (ağızdan)
• Sinfi: Topoizomeraza II inhibitoru
• Kateqoriya: Antineoplastik
• İstehsalçı: Bristol-Myers Squibb (VePesid), Türkiyədə Onko-Koçsel İlaç
• Türkiyədə paylanması: Qeydiyyatlı dərman olaraq “Lastet” adı ilə Onko-Koçsel dərman şirkəti tərəfindən satılır.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (cisplatin ilə kombinasiyada), refrakter xaya şişləri (kombinə edilmiş müalicədə)

Lastet nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Lastet təsiredici maddəsi etoposid olan və antineoplastik dərman sinfinə daxil edilən kimyaterapiya preparatıdır. Xüsusən kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi və xaya şişləri kimi bəzi solid şişlərin müalicəsində istifadə olunur.

Təsir mexanizmi necədir?

• Lastet xərçəng hüceyrələrinin çoxalmasını dayandıraraq təsir göstərir.
• Hüceyrələr bölünərkən DNA-larının surətini çıxarır. Bu prosesdə topoizomeraza II adlı fermentə ehtiyac duyurlar.
• Lastet bu fermenti bloklayır və DNA zəncirlərinin düzgün açılıb bağlanmasını əngəlləyir.
• Nəticədə DNA quruluşu pozulur və hüceyrə özünü məhv etməli olur (apoptoz, yəni proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü baş verir).
• Bu mexanizm xüsusən sürətlə bölünən xərçəng hüceyrələrində daha effektivdir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqlərinin tarixçəsi

Türkiyədə Lastet markası ilə satılan etoposid ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən ilk dəfə 10 noyabr 1983-cü ildə təsdiqlənib. Bu təsdiq xüsusən refrakter xaya şişləri və kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngində istifadəni əhatə edir.

Türkiyədə qeydiyyatı

 Lastet-in Türkiyədə qeydiyyatlı olduğu hallar / terapevtik göstərişləri belə göstərilib:

Terapevtik göstərişlər

• Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi
• Qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi
• Germ hüceyrəli şişlər (məsələn, xaya xərçəngi)
• Yumurtalıq xərçəngi
• Süd vəzi xərçəngi
• Hodgkin limfoması
• Qeyri-Hodgkin limfoması

Lastet-in ödənişi qarşılanırmı?

Xərçəng diaqnozunda göstəriş şərti tələb olunmayan dərmanlar siyahısındadır. Bütün xərçəng diaqnozlarında SGK tərəfindən ödənişi qarşılanır.

Qiyməti: Lastet 50 mg, 20 kapsul 3.064. 66 TL-dir.

Rezistentlik mexanizmləri

• P-qlikoprotein kimi transmembran daşıyıcı zülalların həddən artıq ifadəsi nəticəsində etoposid hüceyrədən xaric edilir. Bu, hüceyrədaxili etoposid konsentrasiyasının kifayət etməməsinə və müalicəyə cavabsızlığa səbəb olur.
• Topoizomeraza II səviyyəsinin azalması və ya mutasiya: etoposidin əsas hədəfi olan topoizomeraza II fermentinin hüceyrədəki səviyyəsi azala bilər. Fermentdəki struktur dəyişiklikləri (mutasiyalar) etoposidin bağlanmasını əngəlləyə bilər. Bu da dərmanın DNA qırılmaları yaratmasını çətinləşdirir.
• DNA zədəsinin təmir sistemlərinin güclənməsi: hüceyrə etoposidin yaratdığı DNA ikiqat zəncir qırılmalarını daha effektiv təmir edə bilər. Bu təmir sistemlərinin güclənməsi hüceyrənin apoptoza (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünə) getməsini əngəlləyərək müalicəyə rezistentlik yaradır.
• Etoposid xüsusən S və G2 fazalarında təsir göstərir. Hüceyrə siklinin bu fazalarından yayınan və ya yavaşıyan hüceyrələr dərmana daha az həssas olur.
• Apoptoz yollarının pozulması: DNA zədələnsə belə, bəzi şiş hüceyrələri apoptoz siqnallarına cavab vermir. Xüsusən p53 mutasiyaları və ya Bcl-2 ailəsi zülallarının balansının pozulması hüceyrəni ölümdən qoruya bilər.
• Qlutation (GSH) səviyyəsi yüksək olan hüceyrələr dərmanın yaratdığı sərbəst radikalları və reaktiv oksigen növlərini zərərsizləşdirərək onun sitotoksik təsirini azalda bilər.

Sorulma

• Lastet kapsulu ağızdan qəbul edildikdə həzm sistemindən sorularaq qana keçir.
• Sorulma şəxslər arasında dəyişə bilər, lakin bioloji mənimsənilməsi adətən 25% - 75% arasındadır.
• Qida ilə birlikdə qəbul edildikdə sorulma səviyyəsində çox böyük dəyişiklik olmur.
• Ən yüksək dərman səviyyəsinə (pik konsentrasiyaya) adətən 1-2 saatda çatır.

Paylanma

• Qanda dövr edən etoposid orqanizmin bir çox toxumasına paylanır.
• Lakin beyinə və mərkəzi sinir sisteminə keçidi məhduddur (qan-beyin baryerini zəif keçir).
• Dərman plazma zülallarına 90%-dək bağlanaraq daşınır.
• Orqanizmdə xüsusən qaraciyər və böyrəklərdə toplana bilər.

Metabolizm

• Etoposid əsasən qaraciyərdə metabolizə olunur.
• Qaraciyərdə CYP3A4 adlı ferment tərəfindən parçalanır.
• Metabolizm zamanı həm aktiv, həm də qeyri-aktiv metabolitlər yaranır.
• Lakin etoposidin mühüm hissəsi dəyişilmədən (yəni metabolizə olunmadan) orqanizmdən xaric edilir.
• Buna görə qaraciyər funksiyası pozulmuş xəstələrdə doza diqqətlə tənzimlənməlidir.

Xaricolma

• Etoposidin böyük hissəsi böyrəklər vasitəsilə sidiklə xaric edilir (40–60%-i dəyişilmədən).
• Kiçik hissəsi isə ödlə nəcislə xaric edilir.
• Dərmanın orqanizmdə yarımparçalanma müddəti, yəni konsentrasiyasının yarıya enmə müddəti orta hesabla 4 ilə 11 saat arasındadır.
• Böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə xaricolma yavaşıyır, buna görə dozanın azaldılması lazım ola bilər.

Doza aralığı

• Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi: Oral doza: 50–100 mg/m²/gün, adətən 5 gün verilir. Bu kurslar hər 21–28 gündən bir təkrarlana bilər. Cisplatin və ya karboplatinlə kombinə edilir
• Xaya xərçəngi (refrakter germ hüceyrəli şişlər): Oral və ya IV doza: 50–100 mg/m²/gün, 5 gün verilir. Digər dərmanlarla kombinə edilir (məsələn, BEP protokolu: bleomisin, etoposid, cisplatin)
• Yumurtalıq xərçəngi: Oral doza: 50–100 mg/m²/gün, 5 gün. Adətən platin əsaslı dərmanlarla birlikdə istifadə edilir.
• Hodgkin və qeyri-Hodgkin limfomaları: Kombinə edilmiş rejimlər daxilində (məsələn, BEACOPP və ya ESHAP). Adətən 100 mg/m²/gün dozaları 2–5 gün tətbiq edilir.
• Kəskin leykozlar (AML, ALL): 100 mg/m²/gün, 5 gün tətbiq edilə bilər. Adətən idarubisin və arabinozid kimi dərmanlarla kombinasiyada
• Oral bioloji mənimsənilməsi dəyişkən olduğundan oral doza adətən IV dozanın 2 qatı qədər verilir (məsələn, oral 100 mg/m² ≈ IV 50 mg/m²).
• Tabletlər adətən yeməkdən sonra qəbul edilməlidir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Etoposid qaraciyərdə CYP3A4 fermenti ilə metabolizə olunur. Bu fermentə təsir edən dərmanlar etoposidin qandakı səviyyəsini dəyişir: CYP3A4 inhibitorları (qandakı səviyyəni artırır, toksiklik riski yüksəlir). Ketokonazol, itrakonazol (göbələk əleyhinə dərmanlar), Erythromycin, clarithromycin (antibiotiklər), Verapamil, Diltiazem (ürək dərmanları), qreypfrut suyu
• CYP3A4 induktorları (qandakı səviyyəni azaldır, effektivlik azalır): rifampisin (vərəm dərmanı), fenitoin, karbamazepin (epilepsiya dərmanları), St. John’s Wort (sarı kantaron otu — bitki məhsulu)
• P-gp inhibitorları (məsələn, verapamil, cyclosporin) etoposid səviyyəsini artıra bilər. P-gp induktorları səviyyəni azalda bilər.
• Sisplatin: etoposidlə birlikdə tez-tez istifadə olunur. Lakin sisplatin böyrəklərə təsir etdiyindən etoposidin xaricolmasını ləngidə bilər. Bleomisin və ifosfamid kimi dərmanlarla birlikdə istifadə toksikliyi artıra bilər (xüsusən ağciyər və sümük iliyi toksikliyi).
• Etoposid qan durulaşdırıcılarla (xüsusən warfarin) birlikdə istifadə edildikdə qanaxma riskini artıra bilər. INR (qanın laxtalanma müddəti) səviyyələri yaxından izlənməlidir.
• Canlı vaksinlərlə birlikdə istifadə edilməməlidir. Etoposid immun sistemini zəiflətdiyindən canlı vaksinlər ciddi infeksiya riski yarada bilər. Vaksinasiya mümkünsə müalicədən əvvəl planlaşdırılmalıdır.
• Siklosporinlə birlikdə istifadə etoposidin qaraciyərdən təmizlənməsini azalda, dərman səviyyəsini və toksiklik riskini artıra bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• Tabletlər həkimin tövsiyə etdiyi dozada və müddətdə qəbul edilməlidir. Adətən yeməkdən sonra qəbul tövsiyə olunur (mədəni qorumaq üçün). Kapsullar çeynənmədən bütöv udulmalıdır.
• Müalicə zamanı müntəzəm qan sayımı (CBC) aparılmalıdır. Xüsusən ağ qan hüceyrələri, trombositlər və hemoqlobin səviyyələri izlənməlidir. Qaraciyər və böyrək funksiyaları da müəyyən intervallarla yoxlanılmalıdır.
• Lastet immun sistemini zəiflədə, infeksiya riskini artıra bilər. Qızdırma, boğaz ağrısı, üşütmə və öskürək kimi əlamətlər dərhal həkimə bildirilməlidir. İzdihamlı yerlərdən və xəstə şəxslərdən mümkün qədər uzaq durmaq lazımdır.
• Trombositlərin azalması səbəbindən asan göyərmə, burun və ya diş əti qanaxması ola bilər. Dişləri fırçalayarkən yumşaq fırçadan istifadə edilməli, təraş zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Hamilələrdə qətiyyən istifadə edilməməlidir. Dölə zərər verə bilər. İstifadə zamanı effektiv kontrasepsiya üsulları tətbiq edilməlidir. Ana südü ilə qidalandırma müddətində də istifadə olunmamalıdır.
• Müalicə zamanı canlı vaksinlər (məsələn, qızılca, epidemik parotit, suçiçəyi) vurulmamalıdır. İmmun sisteminin zəifləməsi səbəbindən ciddi infeksiya riski ola bilər.
• Müvəqqəti saç tökülməsi, ürəkbulanma, iştaha itkisi və ağız yaraları kimi yan təsirlər görülə bilər.

Yan təsirlər

• Leykopeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması) 60% – 91%
• Trombositopeniya (trombositlərin azalması) 22% – 41%
• Anemiya (qanazlığı) 18% – 72%
• Ürəkbulanma / qusma 30% – 40%
• Ağız yaraları (mukozit) 6% – 17%
• Allergik reaksiyalar (səpgi, qızartı) 2% – 4%
• Alopesiya (saç tökülməsi) 8% – 66%
• Hipotoniya (aşağı təzyiq) 1% – 2% (IV inyeksiyadan sonra)
• Hiperbilirubinemiya (qaraciyərə təsir) 2% – 7%
• İnfeksiya riski 12% – 30%
• Febril neytropeniya (qızdırma + neytropeniya) 5% – 9%
• Yorğunluq, halsızlıq 10% – 30%
• Konstipasiya (qəbizlik) 10% – 20%
• İshal 5% – 10%