რა არის ეტოპოზიდი (Lasted)? FDA-ს დამტკიცება, თურქეთში ლიცენზია და ანაზღაურების სტატუსი

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 10 ნოემბერი 1983)
• სავაჭრო დასახელება: VePesid (აშშ), Lastet (თურქეთი)
• მოქმედი ნივთიერება: ეტოპოზიდი
• გამოყენების ფორმა: პერორალური ტაბლეტი (პირით მისაღები)
• კლასი: ტოპოიზომერაზა II-ის ინჰიბიტორი
• კატეგორია: ანტინეოპლაზიური პრეპარატი
• მწარმოებელი: Bristol-Myers Squibb (VePesid), თურქეთში — Onko-Koçsel İlaç
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: თურქეთში ლიცენზირებულია და ფარმაცევტული კომპანია Onko-Koçsel-ის მიერ „Lastet“-ის სახელით იყიდება.
• რომელი სიმსივნეებისთვის არის დამტკიცებული: წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო (ცისპლატინთან კომბინაციაში), რეფრაქტერული სათესლე ჯირკვლის სიმსივნეები (კომბინირებულ მკურნალობაში)

რა არის Lastet? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Lastet ქიმიოთერაპიული საშუალებაა, რომლის მოქმედი ნივთიერებაა ეტოპოზიდი და რომელიც ანტინეოპლაზიური პრეპარატების კლასს მიეკუთვნება. იგი განსაკუთრებით გამოიყენება ზოგიერთი სოლიდური სიმსივნის, მათ შორის წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოსა და სათესლე ჯირკვლის სიმსივნეების სამკურნალოდ.

როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

• Lastet აჩერებს კიბოს უჯრედების გამრავლებას.
• გაყოფისას უჯრედები საკუთარ DNA-ს ასლებს ქმნიან. ამ პროცესში მათ სჭირდებათ ფერმენტი, რომელსაც ტოპოიზომერაზა II ეწოდება.
• Lastet ბლოკავს ამ ფერმენტს და ხელს უშლის DNA-ს ჯაჭვების სათანადო გახსნასა და დახურვას.
• შედეგად, DNA-ს სტრუქტურა ზიანდება და უჯრედი იძულებულია თავი გაანადგუროს (ვითარდება აპოპტოზი, ანუ უჯრედის პროგრამირებული სიკვდილი).
• ეს მექანიზმი განსაკუთრებით ეფექტიანია სწრაფად გამყოფ კიბოს უჯრედებში.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და მედიკამენტების ადმინისტრაციის) მიერ დამტკიცების ისტორია

ეტოპოზიდი, რომელიც თურქეთში Lastet-ის ბრენდით იყიდება, აშშ-ის სურსათისა და მედიკამენტების ადმინისტრაციამ (FDA) პირველად 10 ნოემბერს, 1983 წელს დაამტკიცა. ეს დამტკიცება განსაკუთრებით მოიცავს მის გამოყენებას რეფრაქტერული სათესლე ჯირკვლის სიმსივნეებისა და წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს სამკურნალოდ.

ლიცენზია თურქეთში

 თურქეთის რესპუბლიკაში Lastet-ის ლიცენზირებული გამოყენების შემთხვევები / თერაპიული ჩვენებები შემდეგნაირად არის მითითებული:

თერაპიული ჩვენებები

• წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო
• არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო
• ჩანასახოვანი უჯრედების სიმსივნეები (მაგალითად, სათესლე ჯირკვლის კიბო)
• საკვერცხის კიბო
• ძუძუს კიბო
• ჰოჯკინის ლიმფომა
• არაჰოჯკინის ლიმფომა

ანაზღაურდება თუ არა Lastet-ის ღირებულება?

იგი შეტანილია იმ პრეპარატების ჩამონათვალში, რომელთა გამოყენებისას კიბოს დიაგნოზის შემთხვევაში კონკრეტული ჩვენების პირობა არ მოითხოვება. კიბოს ყველა დიაგნოზისას იგი თურქეთის SGK-ის ანაზღაურების ფარგლებშია.

ფასი: Lastet 50 mg, 20 კაფსულა, ღირს 3.064. 66 TL.

რეზისტენტობის მექანიზმები

• ტრანსმემბრანული გადამტანი ცილების, მაგალითად P-გლიკოპროტეინის, ჭარბი ექსპრესიის შედეგად ეტოპოზიდი უჯრედიდან გამოიდევნება. ამის გამო უჯრედში ეტოპოზიდის საკმარისი კონცენტრაცია ვერ იქმნება და მკურნალობაზე პასუხი არ ვითარდება.
• ტოპოიზომერაზა II-ის დონის დაქვეითება ან მუტაცია: უჯრედში შეიძლება შემცირდეს ტოპოიზომერაზა II-ის, ეტოპოზიდის ძირითადი სამიზნე ფერმენტის, დონე. ფერმენტის სტრუქტურულმა ცვლილებებმა (მუტაციებმა) შესაძლოა ეტოპოზიდის შეკავშირებას ხელი შეუშალოს. ეს ართულებს პრეპარატის მიერ DNA-ს გაწყვეტების წარმოქმნას.
• DNA-ს დაზიანების აღდგენის სისტემების გაძლიერება: უჯრედს შეუძლია უფრო ეფექტიანად აღადგინოს ეტოპოზიდით გამოწვეული DNA-ს ორჯაჭვიანი გაწყვეტები. ამ აღდგენითი სისტემების გაძლიერება უჯრედს აპოპტოზისგან (უჯრედის პროგრამირებული სიკვდილისგან) იცავს და მკურნალობის მიმართ რეზისტენტობას ანიჭებს.
• ეტოპოზიდი განსაკუთრებით ეფექტიანია S და G2 ფაზებში. უჯრედები, რომლებიც უჯრედული ციკლის ამ ფაზებს თავს არიდებენ ან მათში ნელდებიან, პრეპარატის მიმართ ნაკლებად მგრძნობიარენი ხდებიან.
• აპოპტოზის გზების დარღვევა: DNA-ს დაზიანების შემთხვევაშიც კი ზოგიერთი სიმსივნური უჯრედი აპოპტოზის სიგნალებზე არ რეაგირებს. განსაკუთრებით p53-ის მუტაციებმა ან Bcl-2 ოჯახის ცილების დისბალანსმა შესაძლოა უჯრედი სიკვდილისგან დაიცვას.
• გლუტათიონის (GSH) მაღალი დონის მქონე უჯრედებს შეუძლიათ პრეპარატით წარმოქმნილი თავისუფალი რადიკალებისა და ჟანგბადის რეაქტიული ფორმების გაუვნებლებით მისი ციტოტოქსიკური ეფექტი შეამცირონ.

შეწოვა

• პირით მიღებისას Lastet-ის კაფსულა საჭმლის მომნელებელი სისტემიდან შეიწოვება და სისხლში ხვდება.
• შეწოვა ინდივიდუალურად განსხვავდება, თუმცა ბიოშეღწევადობა, ჩვეულებრივ, 25% - 75%-ის ფარგლებშია.
• საკვებთან ერთად მიღებისას შეწოვის დონე მნიშვნელოვნად არ იცვლება.
• პრეპარატის უმაღლესი დონე (პიკური კონცენტრაცია), ჩვეულებრივ, 1-2 საათში მიიღწევა.

განაწილება

• სისხლში მოცირკულირე ეტოპოზიდი სხეულის მრავალ ქსოვილში ნაწილდება.
• თუმცა ტვინსა და ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში მისი შეღწევა შეზღუდულია (ჰემატოენცეფალურ ბარიერს სუსტად გადის).
• პრეპარატი ტრანსპორტირდება პლაზმის ცილებთან 90%-მდე შეკავშირებით.
• ორგანიზმში იგი შეიძლება განსაკუთრებით ღვიძლსა და თირკმელებში დაგროვდეს.

მეტაბოლიზმი

• ეტოპოზიდი ძირითადად ღვიძლში მეტაბოლიზდება.
• ღვიძლში იგი ფერმენტ CYP3A4-ის მეშვეობით იშლება.
• მეტაბოლიზმის დროს წარმოიქმნება როგორც აქტიური, ისე არააქტიური მეტაბოლიტები.
• თუმცა ეტოპოზიდის მნიშვნელოვანი ნაწილი ორგანიზმიდან უცვლელად (ანუ მეტაბოლიზმის გარეშე) გამოიყოფა.
• ამიტომ ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში დოზა სიფრთხილით უნდა შეირჩეს.

გამოყოფა

• ეტოპოზიდის დიდი ნაწილი თირკმელების მეშვეობით შარდით გამოიყოფა (40–60% უცვლელი სახით).
• მცირე ნაწილი ნაღველთან ერთად განავლით გამოიყოფა.
• ორგანიზმში პრეპარატის ნახევარგამოყოფის პერიოდი, ანუ დრო, რომლის განმავლობაშიც მისი კონცენტრაცია განახევრდება, საშუალოდ 4-დან 11 საათამდეა.
• თირკმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებში გამოყოფა ნელდება, ამიტომ შესაძლოა დოზის შემცირება გახდეს საჭირო.

დოზების დიაპაზონი

• წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო: პერორალური დოზა: 50–100 mg/m²/დღე, ჩვეულებრივ, 5 დღის განმავლობაში. კურსები შეიძლება ყოველ 21–28 დღეში განმეორდეს. გამოიყენება ცისპლატინთან ან კარბოპლატინთან კომბინაციაში
• სათესლე ჯირკვლის კიბო (რეფრაქტერული ჩანასახოვანი უჯრედების სიმსივნეები): პერორალური ან IV დოზა: 50–100 mg/m²/დღე, 5 დღის განმავლობაში. გამოიყენება სხვა პრეპარატებთან კომბინაციაში (მაგალითად, BEP პროტოკოლი: ბლეომიცინი, ეტოპოზიდი, ცისპლატინი)
• საკვერცხის კიბო: პერორალური დოზა: 50–100 mg/m²/დღე, 5 დღის განმავლობაში. ჩვეულებრივ, გამოიყენება პლატინის შემცველ პრეპარატებთან ერთად.
• ჰოჯკინისა და არაჰოჯკინის ლიმფომები: კომბინირებული რეჟიმების ფარგლებში (მაგალითად, BEACOPP ან ESHAP). დოზები, ჩვეულებრივ, შეადგენს 100 mg/m²/დღეს და გამოიყენება 2–5 დღის განმავლობაში.
• მწვავე ლეიკემიები (AML, ALL): შეიძლება გამოყენებულ იქნეს 100 mg/m²/დღე, 5 დღის განმავლობაში. ჩვეულებრივ, იდარუბიცინთან, არაბინოზიდთან და მსგავს პრეპარატებთან კომბინაციაში
• რადგან პერორალური ბიოშეღწევადობა ცვალებადია, პერორალური დოზა, ჩვეულებრივ, IV დოზაზე 2-ჯერ მეტია (მაგალითად: 100 mg/m² პერორალურად ≈ 50 mg/m² IV).
• ტაბლეტები, ჩვეულებრივ, ჭამის შემდეგ უნდა მიიღოთ.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• ეტოპოზიდი ღვიძლში CYP3A4 ფერმენტით მეტაბოლიზდება. ამ ფერმენტზე მოქმედი პრეპარატები სისხლში ეტოპოზიდის დონეს ცვლიან: CYP3A4-ის ინჰიბიტორები (ზრდიან სისხლში მის დონეს და ტოქსიკურობის რისკს). კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი (სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატები), Erythromycin, clarithromycin (ანტიბიოტიკები), Verapamil, Diltiazem (გულის პრეპარატები), გრეიპფრუტის წვენი
• CYP3A4-ის ინდუქტორები (ამცირებენ სისხლში მის დონესა და ეფექტიანობას): რიფამპიცინი (ტუბერკულოზის სამკურნალო პრეპარატი), ფენიტოინი, კარბამაზეპინი (ეპილეფსიის სამკურნალო პრეპარატები), St. John’s Wort (კრაზანა — მცენარეული პროდუქტი)
• P-gp-ის ინჰიბიტორებმა (მაგალითად, ვერაპამილმა, cyclosporin-მა) შესაძლოა ეტოპოზიდის დონე გაზარდონ. P-gp-ის ინდუქტორებმა შეიძლება მისი დონე შეამცირონ.
• ცისპლატინი: ხშირად გამოიყენება ეტოპოზიდთან ერთად. თუმცა, რადგან ცისპლატინი თირკმელებზე მოქმედებს, მან შეიძლება ეტოპოზიდის გამოყოფა შეანელოს. ბლეომიცინსა და იფოსფამიდთან ერთად გამოყენებამ შესაძლოა ტოქსიკურობა გაზარდოს (განსაკუთრებით ფილტვებისა და ძვლის ტვინის ტოქსიკურობა).
• ეტოპოზიდის სისხლის გამათხელებელ პრეპარატებთან (განსაკუთრებით warfarin-თან) ერთად გამოყენებამ შესაძლოა სისხლდენის რისკი გაზარდოს. საჭიროა INR-ის (სისხლის შედედების დროის) დონის ყურადღებით მონიტორინგი.
• ცოცხალ ვაქცინებთან ერთად არ უნდა გამოიყენოთ. რადგან ეტოპოზიდი იმუნურ სისტემას თრგუნავს, ცოცხალმა ვაქცინებმა შესაძლოა სერიოზული ინფექციის რისკი შექმნას. თუ შესაძლებელია, ვაქცინაცია მკურნალობის დაწყებამდე უნდა დაიგეგმოს.
• ციკლოსპორინთან ერთად გამოყენებამ შესაძლოა ღვიძლის მიერ ეტოპოზიდის კლირენსი შეამციროს, რაც პრეპარატის დონის მატებისა და ტოქსიკურობის რისკს ქმნის.

რა მოითხოვს ყურადღებას

• ტაბლეტები ექიმის მიერ რეკომენდებული დოზითა და ხანგრძლივობით უნდა მიიღოთ. ჩვეულებრივ, რეკომენდებულია ჭამის შემდეგ მიღება (კუჭის დასაცავად). კაფსულები მთლიანად, დაუღეჭავად უნდა გადაყლაპოთ.
• მკურნალობის დროს რეგულარულად უნდა ჩატარდეს სისხლის საერთო ანალიზი (CBC). განსაკუთრებით საჭიროა ლეიკოციტების, თრომბოციტებისა და ჰემოგლობინის დონის მონიტორინგი. გარკვეული ინტერვალებით უნდა შემოწმდეს ღვიძლისა და თირკმელების ფუნქციაც.
• Lastet-მა შეიძლება იმუნური სისტემა დათრგუნოს და ინფექციის რისკი გაზარდოს. ისეთი სიმპტომების შესახებ, როგორიცაა ცხელება, ყელის ტკივილი, შემცივნება და ხველა, ექიმს დაუყოვნებლივ უნდა აცნობოთ. შეძლებისდაგვარად უნდა მოერიდოთ ხალხმრავალ ადგილებსა და ავადმყოფ ადამიანებთან კონტაქტს.
• თრომბოციტების შემცირების გამო შესაძლოა ადვილად გაჩნდეს სისხლჩაქცევები, ცხვირიდან ან ღრძილებიდან სისხლდენა. კბილების გახეხვისას გამოიყენეთ რბილი ჯაგრისი, ხოლო გაპარსვისას სიფრთხილე გამოიჩინეთ.
• ორსულობის დროს მისი გამოყენება კატეგორიულად დაუშვებელია. მან შესაძლოა ჯერ დაუბადებელი ბავშვი დააზიანოს. გამოყენების პერიოდში საჭიროა კონტრაცეფციის ეფექტიანი მეთოდები. ასევე არ უნდა გამოიყენოთ ძუძუთი კვების პერიოდში.
• მკურნალობის დროს ცოცხალი ვაქცინები (მაგალითად, წითელას, ყბაყურასა და ჩუტყვავილას საწინააღმდეგო) არ უნდა გაიკეთოთ. იმუნური სისტემის დათრგუნვის გამო არსებობს სერიოზული ინფექციის რისკი.
• შესაძლოა აღინიშნოს ისეთი გვერდითი ეფექტები, როგორიცაა თმის დროებითი ცვენა, გულისრევა, მადის დაკარგვა და პირის ღრუს წყლულები.

გვერდითი ეფექტები

• ლეიკოპენია (ლეიკოციტების შემცირება) 60% – 91%
• თრომბოციტოპენია (თრომბოციტების შემცირება) 22% – 41%
• ანემია (სისხლნაკლებობა) 18% – 72%
• გულისრევა / ღებინება 30% – 40%
• პირის ღრუს წყლულები (მუკოზიტი) 6% – 17%
• ალერგიული რეაქციები (გამონაყარი, სიწითლე) 2% – 4%
• ალოპეცია (თმის ცვენა) 8% – 66%
• ჰიპოტენზია (დაბალი არტერიული წნევა) 1% – 2% (IV ინექციის შემდეგ)
• ჰიპერბილირუბინემია (ღვიძლზე ზემოქმედება) 2% – 7%
• ინფექციის რისკი 12% – 30%
• ფებრილური ნეიტროპენია (ცხელება + ნეიტროპენია) 5% – 9%
• დაღლილობა, სისუსტე 10% – 30%
• კონსტიპაცია (ყაბზობა) 10% – 20%
• დიარეა 5% – 10%