Ce este etopozidul (Lasted)? Aprobarea FDA, autorizația în Turcia și situația rambursării

• Aprobarea FDA: Da (data primei aprobări: 10 noiembrie 1983)
• Denumire comercială: VePesid (SUA), Lastet (Turcia)
• Substanță activă: Etopozid
• Mod de administrare: Comprimate orale (pe cale orală)
• Clasă: Inhibitor al topoizomerazei II
• Categorie: Antineoplazic
• Producător: Bristol-Myers Squibb (VePesid), Onko-Koçsel İlaç în Turcia
• Distribuție în Turcia: Este comercializat cu autorizație în Turcia sub denumirea „Lastet”, de compania farmaceutică Onko-Koçsel.
• Cancere pentru care este aprobat: Cancer pulmonar cu celule mici (în asociere cu cisplatină), tumori testiculare refractare (în tratament combinat)

Ce este Lastet? Cum acționează?

Lastet este un agent chimioterapic din clasa medicamentelor antineoplazice, care conține etopozid ca substanță activă. Este utilizat în special în tratamentul unor tumori solide, precum cancerul pulmonar cu celule mici și tumorile testiculare.

Care este mecanismul de acțiune?

• Lastet acționează prin oprirea multiplicării celulelor canceroase.
• Când se divid, celulele își copiază ADN-ul. Pentru acest proces au nevoie de o enzimă numită topoizomerază II.
• Lastet blochează această enzimă și împiedică deschiderea și închiderea corectă a lanțurilor de ADN.
• În consecință, structura ADN-ului este afectată, iar celula este obligată să se autodistrugă (are loc apoptoza, adică moartea celulară programată).
• Acest mecanism este mai eficient în special în celulele canceroase care se divid rapid.

Istoricul aprobării de către FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

Etopozidul, comercializat în Turcia sub marca Lastet, a fost aprobat pentru prima dată de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) la 10 noiembrie 1983. Această aprobare vizează în special utilizarea în tratamentul tumorilor testiculare refractare și al cancerului pulmonar cu celule mici.

Autorizația în Turcia

 Situațiile pentru care Lastet este autorizat în Republica Turcia / indicațiile terapeutice sunt prezentate astfel:

Indicații terapeutice

• Cancer pulmonar cu celule mici
• Cancer pulmonar fără celule mici
• Tumori cu celule germinale (de exemplu, cancer testicular)
• Cancer ovarian
• Cancer mamar
• Limfom Hodgkin
• Limfom non-Hodgkin

Este rambursat Lastet?

Se află pe lista medicamentelor pentru care nu se impune o condiție de indicație în cazul diagnosticului de cancer. Este rambursat de SGK din Turcia pentru toate diagnosticele de cancer.

Preț: Lastet 50 mg, 20 capsule, costă 3.064. 66 TL.

Mecanisme de rezistență

• Ca urmare a supraexprimării proteinelor transportoare transmembranare, precum glicoproteina P, etopozidul este eliminat din celulă. Astfel, nu se atinge o concentrație intracelulară suficientă de etopozid, ceea ce duce la lipsa răspunsului la tratament.
• Scăderea nivelului topoizomerazei II sau mutații ale acesteia: nivelul celular al enzimei topoizomerază II, ținta principală a etopozidului, poate scădea. Modificările structurale ale enzimei (mutațiile) pot împiedica legarea etopozidului, îngreunând astfel producerea rupturilor ADN de către medicament.
• Intensificarea sistemelor de reparare a leziunilor ADN: celula poate repara mai eficient rupturile ambelor catene ale ADN-ului provocate de etopozid. Intensificarea acestor sisteme de reparare împiedică apoptoza (moartea celulară programată), conferind rezistență la tratament.
• Etopozidul este eficient în special în fazele S și G2. Celulele care evită aceste faze ale ciclului celular sau își încetinesc progresia devin mai puțin sensibile la medicament.
• Perturbarea căilor apoptozei: chiar dacă apar leziuni ADN, unele celule tumorale nu răspund la semnalele de apoptoză. În special mutațiile p53 sau dezechilibrele proteinelor din familia Bcl-2 pot proteja celula de moarte.
• Celulele cu niveluri crescute de glutation (GSH) pot reduce efectul citotoxic al medicamentului prin neutralizarea radicalilor liberi și a speciilor reactive de oxigen produse de acesta.

Absorbție

• După administrarea orală, capsulele Lastet sunt absorbite din tubul digestiv și ajung în sânge.
• Absorbția poate varia de la o persoană la alta, dar biodisponibilitatea este în general de 25% - 75%.
• Administrarea împreună cu alimentele nu modifică foarte mult nivelul absorbției.
• Concentrația maximă a medicamentului este atinsă de obicei în 1-2 ore.

Distribuție

• Etopozidul care circulă în sânge se distribuie în numeroase țesuturi ale organismului.
• Totuși, pătrunderea în creier și în sistemul nervos central este limitată (traversează slab bariera hematoencefalică).
• Medicamentul este transportat legat de proteinele plasmatice în proporție de până la 90%.
• Se poate concentra în special în ficat și rinichi.

Metabolizare

• Etopozidul este metabolizat în principal în ficat.
• În ficat este descompus de o enzimă numită CYP3A4.
• În timpul metabolizării se formează atât metaboliți activi, cât și inactivi.
• Totuși, o parte importantă a etopozidului este eliminată din organism nemodificată (fără a fi metabolizată).
• De aceea, doza trebuie ajustată cu atenție la pacienții cu funcție hepatică afectată.

Eliminare

• Cea mai mare parte a etopozidului este eliminată prin rinichi, în urină (40–60% în formă nemodificată).
• O mică parte este eliminată prin bilă, în fecale.
• Timpul de înjumătățire al medicamentului în organism, adică intervalul în care concentrația scade la jumătate, este în medie de 4 până la 11 ore.
• La pacienții cu insuficiență renală, eliminarea încetinește, astfel încât poate fi necesară reducerea dozei.

Interval de dozare

• Cancer pulmonar cu celule mici: Doză orală: 50–100 mg/m²/zi, administrată de obicei timp de 5 zile. Aceste cicluri pot fi repetate la fiecare 21–28 de zile. Se asociază cu cisplatină sau carboplatină.
• Cancer testicular (tumori refractare cu celule germinale): Doză orală sau IV: 50–100 mg/m²/zi, administrată timp de 5 zile. Se asociază cu alte medicamente (de exemplu, schema BEP: bleomicină, etopozid, cisplatină).
• Cancer ovarian: Doză orală: 50–100 mg/m²/zi, timp de 5 zile. Se utilizează de obicei împreună cu medicamente pe bază de platină.
• Limfoame Hodgkin și non-Hodgkin: În cadrul schemelor combinate (de exemplu, BEACOPP sau ESHAP). Dozele sunt de obicei de 100 mg/m²/zi, administrate timp de 2–5 zile.
• Leucemii acute (AML, ALL): Se poate administra 100 mg/m²/zi, timp de 5 zile. De obicei, în asociere cu medicamente precum idarubicina și arabinozida.
• Deoarece biodisponibilitatea orală este variabilă, doza orală este de obicei de 2 ori mai mare decât doza IV (de exemplu: 100 mg/m² oral ≈ 50 mg/m² IV).
• Comprimatele trebuie luate, în general, după mese.

Interacțiuni medicamentoase

• Etopozidul este metabolizat în ficat de enzima CYP3A4. Medicamentele care influențează această enzimă modifică nivelul etopozidului în sânge: inhibitorii CYP3A4 (cresc concentrația sanguină și riscul de toxicitate). Ketoconazol, itraconazol (antifungice), eritromicină, claritromicină (antibiotice), verapamil, diltiazem (medicamente cardiace), suc de grepfrut.
• Inductori CYP3A4 (scad concentrația sanguină și eficacitatea): rifampicină (medicament antituberculos), fenitoină, carbamazepină (medicamente antiepileptice), St. John’s Wort (sunătoare – produs din plante).
• Inhibitorii P-gp (de exemplu, verapamilul și ciclosporina) pot crește nivelul etopozidului. Inductorii P-gp îl pot reduce.
• Cisplatină: se utilizează frecvent împreună cu etopozidul. Totuși, deoarece afectează rinichii, cisplatina poate încetini eliminarea etopozidului. Asocierea cu medicamente precum bleomicina și ifosfamida poate crește toxicitatea (în special pulmonară și medulară).
• Asocierea etopozidului cu anticoagulante (în special warfarină) poate crește riscul de sângerare. Valorile INR (timpul de coagulare a sângelui) trebuie monitorizate atent.
• Nu trebuie utilizat împreună cu vaccinuri vii. Deoarece etopozidul suprimă sistemul imunitar, vaccinurile vii pot prezenta un risc de infecții grave. Dacă este posibil, vaccinările trebuie programate înainte de tratament.
• Asocierea cu ciclosporină poate reduce eliminarea hepatică a etopozidului, determinând creșterea nivelului medicamentului și a riscului de toxicitate.

Situații care necesită atenție

• Comprimatele trebuie utilizate în doza și pe durata recomandate de medic. În general, se recomandă administrarea după mese (pentru protejarea stomacului). Capsulele trebuie înghițite întregi, fără a fi mestecate.
• În timpul tratamentului trebuie efectuate regulat hemograme (CBC). Trebuie urmărite în special leucocitele, trombocitele și nivelul hemoglobinei. Funcțiile hepatică și renală trebuie, de asemenea, verificate periodic.
• Lastet poate suprima sistemul imunitar, crescând riscul de infecție. Simptome precum febra, durerea în gât, frisoanele și tusea trebuie comunicate imediat medicului. Trebuie evitate pe cât posibil locurile aglomerate și persoanele bolnave.
• Scăderea trombocitelor poate provoca apariția ușoară a vânătăilor, sângerări nazale sau gingivale. Pentru periaj trebuie utilizată o periuță moale, iar bărbieritul trebuie făcut cu atenție.
• Este strict contraindicat în sarcină. Poate afecta copilul nenăscut. În timpul utilizării trebuie folosite metode contraceptive eficiente. Nu trebuie utilizat nici pe durata alăptării.
• Vaccinurile vii (de exemplu, împotriva rujeolei, oreionului sau varicelei) nu trebuie administrate în timpul tratamentului. Din cauza imunosupresiei, poate exista un risc de infecții grave.
• Pot apărea reacții adverse precum căderea temporară a părului, greață, scăderea apetitului și leziuni în cavitatea bucală.

Reacții adverse

• Leucopenie (scăderea leucocitelor) 60% – 91%
• Trombocitopenie (scăderea trombocitelor) 22% – 41%
• Anemie 18% – 72%
• Greață / vărsături 30% – 40%
• Leziuni bucale (mucozită) 6% – 17%
• Reacții alergice (erupție cutanată, roșeață) 2% – 4%
• Alopecie (căderea părului) 8% – 66%
• Hipotensiune arterială 1% – 2% (după injecție IV)
• Hiperbilirubinemie (afectare hepatică) 2% – 7%
• Risc de infecție 12% – 30%
• Neutropenie febrilă (febră + neutropenie) 5% – 9%
• Oboseală, slăbiciune 10% – 30%
• Constipație 10% – 20%
• Diaree 5% – 10%