Was ist Javlor (Vinflunin-Ditartrat)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-Zulassung: Nicht von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. Erste Zulassung: 21. September 2009 (Europäische Arzneimittel-Agentur – EMA)
• Handelsname: Javlor
• Wirkstoff: Vinflunin-Ditartrat
• Anwendungsform: Intravenöse Infusion (über eine Vene)
• Klasse: Antineoplastischer Wirkstoff (Vinca-Alkaloid-Derivat)
• Kategorie: Chemotherapeutikum
• Hersteller: Laboratoires Pierre Fabre (Frankreich)
• Verfügbarkeit in der Türkei: In der Türkei seit dem 9. August 2017 zugelassen. Zulassungsinhaber ist Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• Zugelassene Krebsindikationen: Fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom ohne Ansprechen auf eine platinhaltige Behandlung

Was ist Javlor? Wie wirkt es?

Javlor ist ein Chemotherapeutikum mit dem Wirkstoff Vinflunin-Ditartrat, das insbesondere bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (Blasenkrebs) eingesetzt wird. Es gehört zu den Vinca-Alkaloiden, ist ein Derivat von Vinorelbin und wurde am 21. September 2009 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen.

Wie funktioniert der Wirkmechanismus?

Der Javlor-Wirkstoff Vinflunin greift die an der Zellteilung beteiligten Mikrotubuli an. Im Einzelnen:

• Er bindet an das β-Tubulin-Protein und hemmt dadurch die Mikrotubuli-Polymerisation,
• Dadurch wird die Zellteilung (Mitose) in der G2/M-Phase angehalten,
• Krebszellen, die sich nicht mehr teilen können, werden in die Apoptose (programmierten Zelltod) gelenkt.

Infolgedessen wird die Vermehrung der Tumorzellen gehemmt und das Tumorwachstum verlangsamt.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

Javlor mit dem Wirkstoff Vinflunin ist nicht von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassen. Daher gibt es kein FDA-Zulassungsdatum. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) erteilte jedoch am 21. September 2009 die Zulassung.

Der Hauptgrund für die fehlende FDA-Zulassung ist das in klinischen Studien für Vinflunin berichtete mediane Gesamtüberleben (OS) von 6,9 Monaten. Diese Dauer erfüllte die von der FDA festgelegten Wirksamkeitskriterien für eine Zulassung nicht.

Zulassung in der Türkei

Javlor (Vinflunin-Ditartrat) wurde in der Türkei am 9. August 2017 zugelassen. Zulassungsinhaber ist Pierre Fabre İlaç A.Ş.

Therapeutische Indikationen

Javlor ist zur systemischen Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom indiziert, deren Erkrankung nach einer platinhaltigen Erstlinienchemotherapie fortgeschritten ist und deren ECOG-Performance-Status 0–1 beträgt.

SGK-Erstattungsstatus

In der Türkei übernimmt die SGK die Kosten für Javlor ausschließlich zur systemischen Behandlung von Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, Krankheitsprogression nach platinhaltiger Erstlinienchemotherapie und ECOG-Performance-Status 0–1. Voraussetzung ist eine Verordnung durch Fachärzte für medizinische Onkologie auf Grundlage eines höchstens 6 Monate gültigen Berichts eines ärztlichen Gremiums, dem mindestens ein Facharzt für medizinische Onkologie angehört.

Preis: Stand Mai 2025: Javlor, Durchstechflasche zu 250 mg, 36.908,04 Lira

Resistenzmechanismen

• Erhöhte Expression von P-Glykoprotein (P-gp) (MDR1-Gen): P-gp ist ein Transportprotein in der Zellmembran, das Arzneimittel aus der Zelle befördert. Mikrotubuli-Inhibitoren wie Vinflunin werden durch diese Pumpe ausgeschleust und verlieren dadurch an Wirksamkeit. Dies kann eine Multiresistenz verursachen.
• Veränderungen von β-Tubulin-Isoformen: Vinflunin bindet an die β-Tubulin-Untereinheit der Mikrotubuli. Mutationen oder veränderte Isoformen dieser Untereinheit können die Bindung des Arzneimittels und seine Bindungsaffinität verringern.
• Erhöhte Mikrotubuli-Dynamik: Manche Krebszellen entwickeln Mechanismen, die die Destabilisierung der Mikrotubuli ausgleichen und eine weitere Zellteilung ermöglichen.
• Verstärkte DNA-Reparaturmechanismen und antiapoptotische Proteine: Um der durch Vinflunin ausgelösten Apoptose zu entgehen, können Zellen die Expression antiapoptotischer Proteine wie Bcl-2 erhöhen. Auch ihre Reparaturkapazität bei DNA-Schäden kann zunehmen.

Resorption

• Vinflunin wird intravenös (IV) gegeben; eine orale Resorption ist daher nicht relevant.
• Nach der Gabe beträgt die Bioverfügbarkeit 100%, da der Wirkstoff direkt in den systemischen Kreislauf gelangt.

Verteilung

• Verteilungsvolumen (Vd): Etwa 40 L/m² – dies weist auf eine ausgeprägte Verteilung von Vinflunin im Gewebe hin.
• Plasmaproteinbindung: Hoch (>80%), insbesondere an Albumin.
• Besonders hohe Konzentrationen werden in Leber, Nieren und Tumorgewebe erreicht.

Metabolismus

• Vinflunin wird in der Leber metabolisiert, insbesondere über das Enzym Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4).
• Es gibt keine aktiven Metaboliten; die Hauptmetaboliten sind inaktiv.
• Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten.

Ausscheidung

• Halbwertszeit (t½): Etwa 40 Stunden (lang anhaltende Wirkung).
• Wichtigster Ausscheidungsweg: Mehr als 70% über Galle und Stuhl (hepatobiliäre Elimination), weniger als 10% über den Urin (begrenzte renale Elimination)
• Clearance: Durchschnittlich 0,55 L pro Stunde/m²

Dosierung

• Empfohlene Standarddosis von Vinflunin: 320 mg/m² als intravenöse Infusion alle 3 Wochen.
• Bei manchen Patienten kann ein Beginn mit 280 mg/m² empfohlen werden, insbesondere bei älteren und allgemein geschwächten Patienten.
• Leberinsuffizienz: Bei leichter Einschränkung wird eine vorsichtige Anwendung empfohlen. Bei mittelschwerer bis schwerer Einschränkung wird die Anwendung nicht empfohlen oder kann kontraindiziert sein.
• Bei schwerer Neutropenie (Grad 3–4) können eine Dosisreduktion oder längere Behandlungsintervalle erforderlich sein.
• Gastrointestinale Toxizität, etwa schwere Verstopfung: Hält sie trotz unterstützender Behandlung an, sollte die Dosis überprüft werden.
• Alle 21 Tage (ein Zyklus alle 3 Wochen).
• Die Anwendung erfolgt in der Regel als 20-minütige Infusion.
• Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus sollten Blutbild und Leberfunktionstests beurteilt werden.
• Zur Unterstützung kann wegen des Neutropenierisikos ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) empfohlen werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Ketoconazol und Itraconazol (Antimykotika), Ritonavir und Saquinavir (HIV-Proteaseinhibitoren), Clarithromycin und Erythromycin (Makrolidantibiotika) sowie Grapefruitsaft hemmen CYP3A4. Diese Mittel können den Vinflunin-Plasmaspiegel erhöhen und damit das Toxizitätsrisiko steigern.
• Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital (Antiepileptika) und St. John’s Wort (Johanniskraut): Diese Mittel können den Vinfluninspiegel senken und die Wirksamkeit der Behandlung verringern.
• Amiodaron, Sotalol, Haloperidol, Chlorpromazin, Cisaprid, Domperidon, Moxifloxacin (bestimmte Antibiotika): Die gemeinsame Anwendung mit diesen Arzneimitteln kann das Arrhythmierisiko erhöhen. Vinflunin kann das QT-Intervall verlängern. EKG- und Elektrolytkontrollen werden empfohlen.
• Hämatotoxische Arzneimittel wie andere Chemotherapien: Die Knochenmarkdepression kann verstärkt werden.
• Verstopfung verursachende Arzneimittel wie Opioide: Vinflunin kann Verstopfung verursachen; dieser Effekt kann sich verstärken.
• Patienten mit einem Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen müssen engmaschig überwacht werden; bei Bedarf ist die Dosis anzupassen.

Situationen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern

• Hämatologische Toxizität (Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie): Neutropenie (Abnahme weißer Blutkörperchen) ist die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung während der Vinflunin-Therapie. Vor jedem Zyklus sollte das Blutbild kontrolliert werden. Bei Neutropenie können eine Dosisreduktion oder eine Verschiebung der Behandlung erforderlich sein. G-CSF (beispielsweise Filgrastim) kann als unterstützende Behandlung erwogen werden.
• Verstopfung und Magen-Darm-Probleme: Vinflunin kann schwere Verstopfung, Ileus und Bauchschmerzen verursachen. Die gleichzeitige Anwendung verstopfender Arzneimittel sollte vermieden werden; vorbeugende Maßnahmen wie Abführmittel und reichliche Flüssigkeitszufuhr sollten empfohlen werden.
• Leberinsuffizienz: Vinflunin wird in der Leber metabolisiert; bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist daher Vorsicht geboten. Bei mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz ist es in der Regel kontraindiziert.
• Risiko einer QT-Verlängerung: Vinflunin kann das Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls erhöhen. Insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung anderer QT-verlängernder Arzneimittel sind EKG-Kontrollen erforderlich. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie müssen korrigiert werden.
• Niereninsuffizienz: Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Leber; bei schwerer Niereninsuffizienz wird jedoch eine vorsichtige Anwendung empfohlen.
• Ältere Patienten: Bei Patienten über 75 Jahren können häufiger hämatologische und gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten. Ein Beginn mit niedriger Dosis, beispielsweise 280 mg/m², kann empfohlen werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Vinflunin ist fetotoxisch und in der Schwangerschaft kontraindiziert. Es sollte auch in der Stillzeit nicht angewendet werden; während der Behandlung muss das Stillen unterbrochen werden.
• Vor und während der Behandlung sollten regelmäßig Blutbild, Leberfunktion, EKG und gastrointestinale Symptome kontrolliert werden.

Nebenwirkungen

• Neutropenie (Abnahme weißer Blutkörperchen): 50–60%
• Anämie (Blutarmut): 20–30%
• Thrombozytopenie (verminderte Blutplättchen): 10–15%
• Febrile Neutropenie (Verminderung weißer Blutkörperchen mit Fieber): 5–10%
• Verstopfung: 40–50%
• Übelkeit: 30–40%
• Erbrechen: 20–30%
• Verminderter Appetit (Anorexie): 15–25%
• Müdigkeit (Asthenie): 30–40%
• Periphere Neuropathie (Taubheit und Kribbeln in Händen und Füßen): 10–20%
• Orale Mukositis (Wunden im Mund): 5–15%
• Alopezie (Haarausfall): 15–25%
• Durchfall: 10–15%
• Bauchschmerzen: 10–20%
• Hypästhesie (verminderte Empfindung): 5–10%
• Fieber: 10–15%
• Infektionen: etwa 10%
• Verlängerung des QT-Intervalls (EKG-Veränderung): unter 1%
• Erhöhte Leberenzyme (AST/ALT): 5–10%