Javlor (وینفلونین دی‌تارترات) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه

• تأیید FDA: سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) آن را تأیید نکرده است. تاریخ نخستین تأیید: 21 سپتامبر 2009 (آژانس دارویی اروپا — EMA)
• نام تجاری: Javlor
• مادهٔ مؤثره: وینفلونین دی‌تارترات
• روش تجویز: انفوزیون وریدی (از راه رگ)
• رده: داروی ضدسرطان (مشتق آلکالوئید وینکا)
• گروه: داروی شیمی‌درمانی
• تولیدکننده: Laboratoires Pierre Fabre (فرانسه)
• وضعیت عرضه در ترکیه: در 9 اوت 2017 در ترکیه مجوز گرفته است. دارندهٔ مجوز، شرکت Pierre Fabre İlaç A.Ş. است.
• سرطان‌های دارای تأیید مصرف: کارسینوم اوروتلیال پیشرفته یا متاستاتیکِ بی‌پاسخ به درمان حاوی پلاتین

Javlor چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

Javlor داروی شیمی‌درمانی با مادهٔ مؤثرهٔ وینفلونین دی‌تارترات است که به‌ویژه در سرطان اوروتلیال (مثانه) پیشرفته یا متاستاتیک استفاده می‌شود. Javlor از گروه آلکالوئیدهای وینکا و مشتق وینورلبین است و آژانس دارویی اروپا (EMA) آن را در 21 سپتامبر 2009 تأیید کرده است.

سازوکار اثر چگونه است؟

وینفلونین، مادهٔ مؤثرهٔ Javlor، ساختار ریزلوله‌های دخیل در تقسیم سلولی را هدف می‌گیرد. به‌طور مشخص:

• با اتصال به پروتئین β-tubulin، پلیمریزاسیون ریزلوله را مهار می‌کند،
• در نتیجه، تقسیم سلولی (میتوز) در مرحلهٔ G2/M متوقف می‌شود،
• سلول‌های سرطانیِ ناتوان از تقسیم به سوی آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلولی) هدایت می‌شوند.

در نتیجه، تکثیر سلول‌های توموری مهار و رشد تومور کند می‌شود.

تاریخچهٔ تأیید سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)

داروی Javlor با مادهٔ مؤثرهٔ وینفلونین، تأیید سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) را ندارد؛ بنابراین تاریخ تأیید FDA برای آن وجود ندارد. اما آژانس دارویی اروپا (EMA) آن را در 21 سپتامبر 2009 تأیید کرده است.

علت اصلی تأیید نشدن از سوی FDA، گزارش میانهٔ بقای کلی (OS) برابر 6.9 ماه با وینفلونین در مطالعات بالینی است. این مدت، معیارهای اثربخشی تعیین‌شدهٔ FDA برای تأیید را برآورده نکرده است.

مجوز در ترکیه

Javlor (وینفلونین دی‌تارترات) در 9 اوت 2017 در ترکیه مجوز گرفته است. دارندهٔ مجوز، شرکت Pierre Fabre İlaç A.Ş. است.

موارد مصرف درمانی

Javlor برای درمان سیستمیک بیماران مبتلا به سرطان اوروتلیال پیشرفته و متاستاتیک با پیشرفت بیماری پس از شیمی‌درمانی خط اولِ حاوی پلاتین و وضعیت عملکردی ECOG برابر 0-1 کاربرد دارد.

وضعیت بازپرداخت SGK

در ترکیه، هزینهٔ Javlor فقط برای درمان سیستمیک سرطان اوروتلیال متاستاتیک با پیشرفت پس از شیمی‌درمانی خط اولِ حاوی پلاتین و ECOG برابر 0-1 پرداخت می‌شود؛ به شرط تجویز توسط متخصص انکولوژی پزشکی بر پایهٔ گزارش هیئت پزشکی با اعتبار حداکثر 6 ماه که دست‌کم یک متخصص انکولوژی پزشکی در آن حضور داشته باشد.

قیمت: تا مهٔ 2025، ویال Javlor 250 mg 36908,04 لیر

سازوکار مقاومت

• افزایش بیان P-گلیکوپروتئین (P-gp) (ژن MDR1): P-gp پروتئین ناقلی در غشای سلول است که داروها را بیرون می‌راند. مهارکننده‌های ریزلوله مانند وینفلونین توسط این پمپ از سلول خارج می‌شوند و اثربخشی خود را از دست می‌دهند. این امر می‌تواند مقاومت چنددارویی ایجاد کند.
• تغییرات ایزوفرم‌های β-tubulin: وینفلونین به زیرواحد β-tubulin ریزلوله متصل می‌شود. جهش یا تغییر ایزوفرم در این زیرواحد می‌تواند اتصال دارو را کاهش دهد و میل اتصال کم شود.
• افزایش پویایی ریزلوله: برخی سلول‌های سرطانی با ایجاد سازوکارهایی برای جبران ناپایداری ریزلوله، می‌توانند به تقسیم ادامه دهند.
• افزایش سازوکارهای ترمیم DNA و پروتئین‌های ضدآپوپتوز: سلول‌ها برای گریز از آپوپتوز القاشده با وینفلونین می‌توانند بیان پروتئین‌های ضدآپوپتوز، مانند Bcl-2، را افزایش دهند. ظرفیت ترمیم آن‌ها در برابر آسیب DNA نیز ممکن است بیشتر شود.

جذب

• وینفلونین از راه وریدی (IV) تجویز می‌شود؛ بنابراین جذب خوراکی مطرح نیست.
• زیست‌فراهمی پس از تجویز %100 است، زیرا مستقیماً وارد گردش سیستمیک می‌شود.

توزیع

• حجم توزیع (Vd): حدود 40 L/m²؛ این نشان‌دهندهٔ توزیع گستردهٔ وینفلونین در بافت‌هاست.
• میزان اتصال به پروتئین پلاسما: بالا (> %80)، به‌ویژه به آلبومین.
• به‌ویژه در کبد، کلیه و بافت تومور به غلظت‌های بالا می‌رسد.

متابولیسم

• وینفلونین در کبد، به‌ویژه توسط آنزیم سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4)، متابولیزه می‌شود.
• متابولیت فعال ندارد؛ متابولیت‌های اصلی غیرفعال‌اند.
• در بیماران دارای اختلال عملکرد کبد باید با احتیاط استفاده شود.

دفع

• نیمه‌عمر (t½): حدود 40 ساعت (طولانی‌اثر است).
• مسیر اصلی دفع: بیش از %70 از راه صفرا و مدفوع (دفع کبدی‌ـ‌صفراوی)، کمتر از %10 از راه ادرار (دفع کلیوی محدود است)
• کلیرانس: میانگین 0.55 L در هر ساعت به‌ازای m²

فاصلهٔ دوزها

• دوز استاندارد پیشنهادی وینفلونین: 320 mg/m² به‌صورت انفوزیون وریدی، هر 3 هفته یک‌بار.
• در برخی بیماران، آغاز با 280 mg/m² می‌تواند توصیه شود؛ به‌ویژه سالمندان و افراد با وضعیت عمومی ضعیف.
• نارسایی کبد: در اختلال خفیف، مصرف با احتیاط توصیه می‌شود. در اختلال متوسط تا پیشرفته، مصرف توصیه نمی‌شود یا ممکن است منع مصرف داشته باشد.
• در صورت نوتروپنی شدید (درجهٔ 3-4)، ممکن است کاهش دوز یا طولانی‌تر کردن فاصلهٔ درمان لازم باشد.
• سمیت‌های گوارشی، مانند یبوست شدید: اگر با وجود درمان حمایتی ادامه یابند، دوز باید بازبینی شود.
• هر 21 روز یک‌بار (چرخهٔ هر 3 هفته).
• مدت تجویز معمولاً انفوزیون 20 دقیقه‌ای است.
• پیش از آغاز درمان و پیش از هر دوره، شمارش سلول‌های خون و آزمون‌های عملکرد کبد باید ارزیابی شوند.
• برای مقابله با خطر نوتروپنی، استفادهٔ حمایتی از عامل تحریک‌کنندهٔ کلونی گرانولوسیت (G-CSF) می‌تواند توصیه شود.

تداخل‌های دارویی

• کتوکونازول و ایتراکونازول (ضدقارچ)، ریتوناویر و ساکویناویر (مهارکننده‌های پروتئاز HIV)، کلاریترومایسین و اریترومایسین (آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی) و آب گریپ‌فروت، CYP3A4 را مهار می‌کنند. این داروها ممکن است با افزایش سطح پلاسمایی وینفلونین، خطر سمیت را بیشتر کنند.
• ریفامپیسین، فنی‌توئین، کاربامازپین، فنوباربیتال (ضدتشنج‌ها)، St. John’s Wort (گل راعی): این داروها می‌توانند با کاهش سطح وینفلونین، اثربخشی درمان را کم کنند.
• آمیودارون، سوتالول، هالوپریدول، کلرپرومازین، سیساپراید، دومپریدون، موکسی‌فلوکساسین (برخی آنتی‌بیوتیک‌ها): مصرف هم‌زمان می‌تواند خطر آریتمی را افزایش دهد. وینفلونین ممکن است فاصلهٔ QT را طولانی کند. پایش EKG و الکترولیت توصیه می‌شود.
• داروهای دارای سمیت خونی، مانند دیگر شیمی‌درمانی‌ها: اثر سرکوب مغز استخوان ممکن است بیشتر شود.
• داروهای یبوست‌زا مانند اوپیوئیدها: وینفلونین می‌تواند یبوست ایجاد کند و این اثر ممکن است تشدید شود.
• بیماران در معرض تداخل دارویی باید از نزدیک پایش شوند و در صورت نیاز، دوز تنظیم شود.

موارد نیازمند توجه

• سمیت خونی (نوتروپنی، کم‌خونی، ترومبوسیتوپنی): نوتروپنی (کاهش گلبول سفید) شایع‌ترین عارضهٔ شدید در درمان با وینفلونین است. پیش از هر دوره باید شمارش سلول‌های خون بررسی شود؛ در صورت بروز نوتروپنی ممکن است کاهش دوز یا تعویق درمان لازم باشد. G-CSF، مانند فیلگراستیم، می‌تواند به‌عنوان درمان حمایتی در نظر گرفته شود.
• یبوست و مشکلات گوارشی: وینفلونین می‌تواند یبوست شدید، ایلئوس و درد شکم ایجاد کند. باید از مصرف هم‌زمان با داروهای یبوست‌زا پرهیز و اقدامات پیشگیرانه مانند ملین و مایعات فراوان توصیه شود.
• نارسایی کبد: وینفلونین در کبد متابولیزه می‌شود؛ بنابراین در اختلال عملکرد کبد باید با احتیاط استفاده شود. در نارسایی متوسط و شدید کبد معمولاً منع مصرف دارد.
• خطر طولانی شدن QT: وینفلونین ممکن است خطر طولانی شدن QT را افزایش دهد. به‌ویژه هنگام مصرف هم‌زمان با دیگر داروهای طولانی‌کنندهٔ QT، باید EKG پایش شود. اختلال‌های الکترولیتی مانند هیپوکالمی و هیپومنیزیمی باید اصلاح شوند.
• نارسایی کلیه: بخش عمدهٔ دفع از مسیر کبد انجام می‌شود، اما در نارسایی پیشرفتهٔ کلیه مصرف با احتیاط توصیه می‌شود.
• بیماران سالمند: در بیماران بالای 75 سال ممکن است عوارض خونی و گوارشی بیشتری دیده شود. می‌توان آغاز با دوز کمتر، مثلاً 280 mg/m²، را توصیه کرد.
• بارداری و شیردهی: وینفلونین برای جنین سمی است و در بارداری منع مصرف دارد. در شیردهی نیز نباید استفاده شود؛ شیردهی باید در طول درمان قطع شود.
• پیش از درمان و در طول آن، آزمایش منظم خون، آزمون‌های عملکرد کبد، EKG و پایش علائم گوارشی باید انجام شوند.

عوارض جانبی

• نوتروپنی (کاهش گلبول سفید): %50–60
• کم‌خونی: %20–30
• ترومبوسیتوپنی (کاهش پلاکت): %10–15
• نوتروپنی تب‌دار (کاهش گلبول سفید همراه تب): %5–10
• یبوست: %40–50
• تهوع: %30–40
• استفراغ: %20–30
• کاهش اشتها (آنورکسی): %15–25
• خستگی (آستنی): %30–40
• نوروپاتی محیطی (بی‌حسی و گزگز دست‌وپا): %10–20
• موکوزیت دهان (زخم داخل دهان): %5–15
• آلوپسی (ریزش مو): %15–25
• اسهال: %10–15
• درد شکم: %10–20
• هیپوستزی (کاهش حس): %5–10
• تب: %10–15
• عفونت: حدود %10
• طولانی شدن QT (اختلال EKG): کمتر از %1
• افزایش آنزیم‌های کبدی (AST/ALT): %5–10