Javlor (vinflunin ditartrat) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyat və ödəniş vəziyyəti

• FDA təsdiqi: ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib. İlk təsdiq tarixi: 21 sentyabr 2009 (Avropa Dərman Agentliyi - EMA)
• Ticarət adı: Javlor
• Təsiredici maddə: Vinflunin ditartrat
• Tətbiq üsulu: Venadaxili infuziya (damar yolu ilə)
• Sinfi: Antineoplastik preparat (vinka alkaloidi törəməsi)
• Kateqoriya: Kimyaterapiya dərmanı
• İstehsalçı: Laboratoires Pierre Fabre (Fransa)
• Türkiyədə əlçatanlıq: Türkiyədə 9 avqust 2017 tarixində qeydiyyata alınıb. Qeydiyyat sahibi Pierre Fabre İlaç A.Ş. şirkətidir.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: Platin tərkibli müalicəyə cavab verməyən irəliləmiş və ya metastatik urotelial karsinoma

Javlor nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Javlor təsiredici maddəsi vinflunin ditartrat olan, xüsusilə irəliləmiş və ya metastatik urotelial (sidik kisəsi) xərçəngin müalicəsində istifadə edilən kimyaterapiya dərmanıdır. Javlor vinka alkaloidləri qrupuna aiddir, vinorelbin törəməsidir və Avropa Dərman Agentliyi (EMA) tərəfindən 21 sentyabr 2009 tarixində təsdiqlənib.

Təsir mexanizmi necədir?

Javlorun təsiredici maddəsi vinflunin hüceyrə bölünməsində rol oynayan mikrotubul strukturlarını hədəfləyir. Konkret olaraq:

• β-tubulin zülalına bağlanaraq mikrotubul polimerləşməsini inhibə edir (əngəlləyir),
• Bununla hüceyrə bölünməsi (mitoz) G2/M fazasında dayanır,
• Bölünə bilməyən xərçəng hüceyrələri apoptoza (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünə) yönəldilir.

Nəticədə şiş hüceyrələrinin çoxalması əngəllənir və şişin böyüməsi ləngiyir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası) təsdiqinin tarixçəsi

Javlor (təsiredici maddəsi vinflunin) ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib. Buna görə FDA təsdiq tarixi yoxdur. Lakin Avropa Dərman Agentliyi (EMA) tərəfindən 21 sentyabr 2009 tarixində təsdiqlənib.

FDA-nın təsdiq verməməsinin əsas səbəbi klinik tədqiqatlarda vinflunin ilə median ümumi sağqalımın (OS) 6,9 ay bildirilməsidir. Bu müddət FDA-nın təsdiq üçün müəyyənləşdirdiyi təsirlilik meyarlarına uyğun gəlməyib.

Türkiyədə qeydiyyat

Javlor (vinflunin ditartrat) Türkiyədə 9 avqust 2017 tarixində qeydiyyata alınıb. Qeydiyyat sahibi Pierre Fabre İlaç A.Ş. şirkətidir.

Terapevtik göstərişlər

Javlor irəliləmiş, metastatik urotelial xərçəngdə birinci xətt platin tərkibli kimyaterapiyadan sonra xəstəliyi proqressiya edən və ECOG funksional vəziyyəti 0-1 olan xəstələrin sistemli müalicəsində göstərişdir.

SGK tərəfindən ödəniş vəziyyəti

Türkiyədə Javlorun xərcləri yalnız metastatik urotelial xərçəngdə birinci xətt platin tərkibli kimyaterapiyadan sonra xəstəliyi proqressiya edən və ECOG funksional vəziyyəti 0-1 olan xəstələrin sistemli müalicəsində, ən azı bir tibbi onkologiya mütəxəssisinin iştirak etdiyi sağlamlıq şurasının ən çox 6 aylıq hesabatına əsasən tibbi onkologiya mütəxəssisləri tərəfindən reseptlə yazıldıqda qurum tərəfindən ödənilir.

Qiymət: May 2025 etibarilə Javlor 250 mg flakon 36908,04 lirə

Rezistentlik mexanizmi

• P-qlikoprotein (P-gp) ekspressiyasının artması (MDR1 geni): P-gp hüceyrə membranında yerləşən və dərmanları hüceyrədən xaric edən daşıyıcı zülaldır. Vinflunin kimi mikrotubul inhibitorları bu nasosla hüceyrədən çıxarılaraq təsirlərini itirirlər. Bu, çoxsaylı dərmanlara rezistentlik yarada bilər.
• β-tubulin izoformalarında dəyişikliklər: Vinflunin mikrotubulların β-tubulin alt vahidinə bağlanır. Bu alt vahiddəki mutasiyalar və ya izoforma dəyişiklikləri dərmanın bağlanmasını azalda və bağlanma affinliyini aşağı sala bilər.
• Mikrotubul dinamikasının artması: Bəzi xərçəng hüceyrələri mikrotubul destabilizasiyasını kompensasiya edən mexanizmlər yaradaraq bölünməyə davam edə bilər.
• Artmış DNA bərpa mexanizmləri və antiapoptotik zülallar: Hüceyrələr vinfluninin yaratdığı apoptozdan yayınmaq üçün antiapoptotik zülalların (məsələn, Bcl-2) ekspressiyasını artıra bilər. DNA zədəsinə qarşı bərpa imkanları da arta bilər.

Sorulma

• Vinflunin venadaxili (IV) tətbiq olunur, buna görə ağızdan sorulma nəzərdə tutulmur.
• Tətbiqdən sonra biomənimsənilməsi 100%-dir, çünki birbaşa sistemli qan dövranına daxil olur.

Paylanma

• Paylanma həcmi (Vd): Təxminən 40 L/m²-dir – bu, vinfluninin toxumalara intensiv paylandığını göstərir.
• Plazma zülallarına bağlanma tezliyi: Yüksəkdir (> 80%), xüsusilə albuminlə.
• Xüsusilə qaraciyər, böyrək və şiş toxumalarında yüksək konsentrasiyalara çatır.

Metabolizm

• Vinflunin qaraciyərdə, xüsusilə sitoxrom P450 3A4 (CYP3A4) fermenti ilə metabolizə olunur.
• Aktiv metabolitləri yoxdur; əsas metabolitlər qeyri-aktivdir.
• Qaraciyər funksiyası pozulmuş xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir.

Xaricolma

• Yarımparçalanma müddəti (t½): Təxminən 40 saatdır (uzun təsirlidir).
• Əsas xaricolma yolu: 70%-dən çoxu öd və nəcislə (hepatobiliar eliminasiya), 10%-dən azı sidiklə (böyrəklə xaricolma məhduddur)
• Klirens: Orta hesabla 0,55 L/saat/m²

Dozalararası müddət

• Vinfluninin tövsiyə edilən standart dozası: 320 mg/m², hər 3 həftədən bir venadaxili infuziya şəklində tətbiq edilir.
• Bəzi xəstələrdə 280 mg/m² ilə başlamaq tövsiyə oluna bilər (xüsusilə yaşlı və ümumi vəziyyəti zəif xəstələrdə).
• Qaraciyər çatışmazlığı: Yüngül pozğunluqda ehtiyatlı istifadə tövsiyə olunur. Orta-ağır pozğunluqda istifadəsi tövsiyə edilmir və ya əks-göstəriş ola bilər.
• Ağır neytropeniya (dərəcə 3-4) yarandıqda dozanı azaltmaq və ya müalicə aralıqlarını uzatmaq lazım gələ bilər.
• Mədə-bağırsaq toksiklikləri (məsələn, güclü qəbizlik) dəstəkləyici müalicəyə baxmayaraq davam edirsə, doza yenidən qiymətləndirilməlidir.
• Hər 21 gündən bir (3 həftəlik dövr).
• Tətbiq müddəti adətən 20 dəqiqəlik infuziyadır.
• Müalicəyə başlamazdan əvvəl və hər kursdan əvvəl qan sayımı və qaraciyər funksiyası testləri qiymətləndirilməlidir.
• Neytropeniya riskinə qarşı dəstəkləyici müalicə kimi qranulosit koloniyalarını stimullaşdıran faktorun (G-CSF) istifadəsi tövsiyə oluna bilər.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Ketokonazol, Itrakonazol (göbələk əleyhinə dərmanlar), Ritonavir, Saquinavir (HIV proteaza inhibitorları), Klaritromisin, Erytromisin (makrolid antibiotiklər), qreypfrut şirəsi CYP3A4-ü inhibə edir. Bu dərmanlar vinfluninin plazma səviyyəsini artıraraq toksiklik riskini yüksəldə bilər.
• Rifampisin, Fenitoin, Karbamazepin, Fenobarbital (antiepileptiklər), St. John’s Wort (dəlikli dazıotu). Bu dərmanlar vinflunin səviyyəsini azaldaraq müalicənin təsirliliyini aşağı sala bilər.
• Amiodaron, Sotalol, Haloperidol, Klorpromazin, Sisaprid, Domperidon, Moksifloksasin (bəzi antibiotiklər). Bu dərmanlarla birlikdə istifadə aritmiya riskini artıra bilər. Vinflunin QT intervalını uzada bilər. EKQ və elektrolit izlənməsi tövsiyə olunur.
• Hematotoksik dərmanlar (məsələn, digər kimyaterapiyalar): Sümük iliyinin basdırılması arta bilər.
• Qəbizlik yaradan dərmanlar (opioidlər kimi): Vinflunin qəbizlik yarada bilər; bu təsir güclənə bilər.
• Dərman qarşılıqlı təsiri riski olan xəstələr yaxından izlənməli, lazım gəldikdə doza tənzimlənməlidir.

Diqqət edilməli vəziyyətlər

• Hematoloji toksiklik (neytropeniya, anemiya, trombositopeniya): Vinflunin müalicəsi zamanı neytropeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması) ən çox rast gəlinən ciddi əlavə təsirdir. Hər kursdan əvvəl qan sayımı yoxlanmalı, neytropeniya yarandıqda dozanı azaltmaq və ya müalicəni təxirə salmaq lazım gələ bilər. G-CSF (filgrastim və s.) dəstəkləyici müalicə kimi nəzərdən keçirilə bilər.
• Qəbizlik və mədə-bağırsaq problemləri: Vinflunin güclü qəbizlik, ileus və qarın ağrısı yarada bilər. Qəbizlik yaradan dərmanlarla eyni vaxtda istifadədən çəkinmək və xəstəyə profilaktik tədbirlər (işlədici dərman, bol maye qəbulu) tövsiyə etmək lazımdır.
• Qaraciyər çatışmazlığı: Vinflunin qaraciyərdə metabolizə olunur; buna görə qaraciyər funksiyası pozulmuş xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir. Orta və ağır qaraciyər çatışmazlığında adətən əks-göstərişdir.
• QT uzanması riski: Vinflunin QT intervalının uzanma riskini artıra bilər. Xüsusilə QT-ni uzadan digər dərmanlarla birlikdə istifadə edilirsə, EKQ izlənməlidir. Elektrolit pozğunluqları (hipokaliemiya, hipomaqnezemiya) varsa, düzəldilməlidir.
• Böyrək çatışmazlığı: Xaricolmanın böyük hissəsi qaraciyər vasitəsilədir, lakin ağır böyrək çatışmazlığında ehtiyatlı istifadə tövsiyə olunur.
• Yaşlı xəstələr: 75 yaşdan yuxarı xəstələrdə daha çox hematoloji və mədə-bağırsaq əlavə təsiri müşahidə oluna bilər. Aşağı doza ilə başlamaq tövsiyə edilə bilər (məsələn, 280 mg/m²).
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Vinflunin döl üçün toksikdir; hamiləlikdə istifadəsi əks-göstərişdir. Ana südü ilə qidalandırma dövründə də istifadə edilməməlidir; müalicə müddətində ana südü verilməsi dayandırılmalıdır.
• Müalicədən əvvəl və müalicə zamanı müntəzəm qan analizləri, qaraciyər funksiyası testləri, EKQ və mədə-bağırsaq əlamətlərinin izlənməsi aparılmalıdır.

Əlavə təsirlər

• Neytropeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması): 50–60%
• Anemiya (qanazlığı): 20–30%
• Trombositopeniya (trombositlərin azalması): 10–15%
• Febril neytropeniya (qızdırma ilə leykosit azalması): 5–10%
• Qəbizlik: 40–50%
• Ürəkbulanma: 30–40%
• Qusma: 20–30%
• İştahanın azalması (anoreksiya): 15–25%
• Yorğunluq (asteniya): 30–40%
• Periferik neyropatiya (əl-ayaqda keyimə, iynələnmə): 10–20%
• Ağız mukoziti (ağız boşluğunda yaralar): 5–15%
• Alopesiya (saç tökülməsi): 15–25%
• İshal: 10–15%
• Qarın ağrısı: 10–20%
• Hipoesteziya (hissiyyatın azalması): 5–10%
• Qızdırma: 10–15%
• İnfeksiya: Təxminən 10%
• QT intervalının uzanması (EKQ pozğunluğu): 1%-dən az
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi (AST/ALT): 5–10%