რა არის Javlor (ვინფლუნინის დიტარტრატი)? FDA-ს დამტკიცება, რეგისტრაცია თურქეთში და ანაზღაურება

• FDA-ს დამტკიცება: აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) მიერ დამტკიცებული არ არის. პირველი დამტკიცების თარიღი: 21 სექტემბერი, 2009 (ევროპის წამლის სააგენტო — EMA)
• სავაჭრო დასახელება: Javlor
• მოქმედი ნივთიერება: ვინფლუნინის დიტარტრატი
• გამოყენების ფორმა: ინტრავენური ინფუზია (ვენაში გადასხმა)
• კლასი: ანტინეოპლაზიური საშუალება (ვინკას ალკალოიდის წარმოებული)
• კატეგორია: ქიმიოთერაპიული პრეპარატი
• მწარმოებელი: Laboratoires Pierre Fabre (საფრანგეთი)
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: თურქეთში რეგისტრირებულია 9 აგვისტოდან, 2017 წლიდან. რეგისტრაციის მფლობელი კომპანიაა Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• კიბოს ტიპები, რომელთა დროსაც დამტკიცებულია: შორსწასული ან მეტასტაზური უროთელური კარცინომა, რომელიც პლატინის შემცველ მკურნალობას არ პასუხობს

რა არის Javlor და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Javlor ქიმიოთერაპიული პრეპარატია, რომლის მოქმედი ნივთიერებაა ვინფლუნინის დიტარტრატი და რომელიც განსაკუთრებით შორსწასული ან მეტასტაზური უროთელური (შარდის ბუშტის) კიბოს სამკურნალოდ გამოიყენება. Javlor ვინკას ალკალოიდების ჯგუფის ვინორელბინის წარმოებულია და ევროპის წამლის სააგენტომ (EMA) 21 სექტემბერს, 2009 წელს, დაამტკიცა.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

Javlor-ის მოქმედი ნივთიერება ვინფლუნინი უჯრედის გაყოფაში მონაწილე მიკროტუბულურ სტრუქტურებს უმიზნებს. კერძოდ:

• β-ტუბულინის ცილასთან შეკავშირებით თრგუნავს (აფერხებს) მიკროტუბულების პოლიმერიზაციას;
• ამის შედეგად უჯრედის გაყოფა (მიტოზი) G2/M ფაზაში ჩერდება;
• გაყოფის უნარდაკარგული კიბოს უჯრედები აპოპტოზისკენ (უჯრედის დაპროგრამებული სიკვდილისკენ) მიემართება.

შედეგად სიმსივნური უჯრედების გამრავლება ფერხდება და სიმსივნის ზრდა ნელდება.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

Javlor (მოქმედი ნივთიერება ვინფლუნინი) აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) მიერ დამტკიცებული არ არის. ამიტომ FDA-ს დამტკიცების თარიღი არ არსებობს. თუმცა ევროპის წამლის სააგენტომ (EMA) ის 21 სექტემბერს, 2009 წელს, დაამტკიცა.

FDA-ს მიერ არდამტკიცების მთავარი მიზეზია კლინიკურ კვლევებში ვინფლუნინით მიღებული საერთო გადარჩენის (OS) მედიანა, რომელიც 6.9 თვედ იყო მოხსენებული. ამ ხანგრძლივობამ FDA-ს მიერ დამტკიცებისთვის განსაზღვრული ეფექტიანობის კრიტერიუმები ვერ დააკმაყოფილა.

რეგისტრაცია თურქეთში

Javlor (ვინფლუნინის დიტარტრატი) თურქეთში 9 აგვისტოს, 2017 წელს, დარეგისტრირდა. რეგისტრაციის მფლობელი კომპანიაა Pierre Fabre İlaç A.Ş.

თერაპიული ჩვენებები

Javlor ნაჩვენებია შორსწასული, მეტასტაზური უროთელური კიბოს მქონე პაციენტების სისტემური მკურნალობისთვის, როდესაც პირველი ხაზის პლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიის შემდეგ დაავადება პროგრესირებს და ECOG ფუნქციური სტატუსი 0-1-ია.

თურქეთის SGK-ის ანაზღაურების მდგომარეობა

თურქეთში Javlor-ის ღირებულებას SGK მხოლოდ მეტასტაზური უროთელური კიბოს მქონე პაციენტების სისტემური მკურნალობისას ანაზღაურებს, როდესაც პირველი ხაზის პლატინის შემცველი ქიმიოთერაპიის შემდეგ დაავადება პროგრესირებს და ECOG ფუნქციური სტატუსი 0-1-ია. ამისთვის საჭიროა მაქსიმუმ 6 თვის მოქმედების სამედიცინო კომისიის დასკვნა, კომისიაში სულ მცირე ერთი კლინიკური ონკოლოგის მონაწილეობით, და პრეპარატი კლინიკური ონკოლოგის მიერ უნდა იყოს გამოწერილი.

ფასი: 2025 წლის მაისის მდგომარეობით, Javlor-ის 250 mg ფლაკონი 36908,04 თურქული ლირა

რეზისტენტობის მექანიზმი

• P-გლიკოპროტეინის (P-gp) ექსპრესიის ზრდა (MDR1 გენი): P-gp უჯრედის მემბრანაში არსებული გადამტანი ცილაა, რომელიც პრეპარატებს უჯრედიდან გამოდევნის. ვინფლუნინის მსგავსი მიკროტუბულების ინჰიბიტორები ამ ტუმბოთი უჯრედიდან გამოიდევნება და ეფექტიანობას კარგავს. ამან მრავალი პრეპარატისადმი რეზისტენტობა შეიძლება გამოიწვიოს.
• β-ტუბულინის იზოფორმების ცვლილებები: ვინფლუნინი მიკროტუბულების β-ტუბულინის ქვეერთეულს უკავშირდება. ამ ქვეერთეულის მუტაციებმა ან იზოფორმების ცვლილებებმა პრეპარატის შეკავშირება შეიძლება შეამციროს და შეკავშირების აფინობა დააქვეითოს.
• მიკროტუბულების დინამიკის ზრდა: კიბოს ზოგიერთ უჯრედს შეუძლია მიკროტუბულების დესტაბილიზაციის მაკომპენსირებელი მექანიზმები განავითაროს და გაყოფა განაგრძოს.
• DNA-ის აღდგენის მექანიზმებისა და ანტიაპოპტოზური ცილების ზრდა: ვინფლუნინით გამოწვეული აპოპტოზისგან თავის ასარიდებლად უჯრედებმა შეიძლება ანტიაპოპტოზური ცილების (მაგალითად, Bcl-2-ის) ექსპრესია გაზარდოს. DNA-ის დაზიანების აღდგენის უნარიც შეიძლება მოიმატოს.

შეწოვა

• ვინფლუნინი ინტრავენურად (IV) გამოიყენება, ამიტომ პერორალური შეწოვა არ ხდება.
• შეყვანის შემდეგ ბიოშეღწევადობა 100%-ია, რადგან პრეპარატი პირდაპირ სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში ხვდება.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა (Vd): დაახლოებით 40 L/m² — ეს მიუთითებს ვინფლუნინის ქსოვილებში ინტენსიურ განაწილებაზე.
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირების მაჩვენებელი: მაღალი (> 80%), განსაკუთრებით ალბუმინთან.
• მაღალ კონცენტრაციებს განსაკუთრებით ღვიძლში, თირკმელსა და სიმსივნურ ქსოვილებში აღწევს.

მეტაბოლიზმი

• ვინფლუნინი ღვიძლში მეტაბოლიზდება, განსაკუთრებით ციტოქრომ P450 3A4 (CYP3A4) ფერმენტის მეშვეობით.
• აქტიური მეტაბოლიტები არ აქვს; ძირითადი მეტაბოლიტები არააქტიურია.
• ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ.

გამოყოფა

• ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½): დაახლოებით 40 საათი (ხანგრძლივი მოქმედება).
• გამოყოფის ძირითადი გზა: 70%-ზე მეტი ნაღველითა და განავლით (ჰეპატობილიარული ელიმინაცია), 10%-ზე ნაკლები შარდით (თირკმლისმიერი ელიმინაცია შეზღუდულია)
• კლირენსი: საშუალოდ 0.55 L/h/m²

დოზირების ინტერვალი

• ვინფლუნინის რეკომენდებული სტანდარტული დოზა: 320 mg/m², ინტრავენური ინფუზიის სახით ყოველ 3 კვირაში.
• ზოგიერთ პაციენტში შეიძლება 280 mg/m²-ით დაწყება იყოს რეკომენდებული (განსაკუთრებით ხანდაზმულებსა და ზოგადი მდგომარეობით სუსტ პაციენტებში).
• ღვიძლის უკმარისობა: მსუბუქი დარღვევისას რეკომენდებულია ფრთხილი გამოყენება. საშუალო ან მძიმე დარღვევისას გამოყენება რეკომენდებული არ არის ან შეიძლება უკუნაჩვენები იყოს.
• მძიმე ნეიტროპენიის (ხარისხი 3-4) შემთხვევაში შეიძლება დოზის შემცირება ან მკურნალობის ინტერვალების გაზრდა გახდეს საჭირო.
• კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობისას (მაგალითად, ძლიერი ყაბზობისას), თუ ის დამხმარე მკურნალობის მიუხედავად გრძელდება, დოზა უნდა გადაიხედოს.
• ყოველ 21 დღეში (ციკლი ყოველ 3 კვირაში).
• შეყვანა, ჩვეულებრივ, 20-წუთიანი ინფუზიის სახით ხდება.
• მკურნალობის დაწყებამდე და ყოველი ციკლის წინ უნდა შეფასდეს სისხლის საერთო ანალიზი და ღვიძლის ფუნქციური ტესტები.
• ნეიტროპენიის რისკის საწინააღმდეგოდ დამხმარე მკურნალობის სახით შეიძლება გრანულოციტების კოლონიების მასტიმულირებელი ფაქტორის (G-CSF) გამოყენება იყოს რეკომენდებული.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი (სოკოს საწინააღმდეგო პრეპარატები), რიტონავირი, საკვინავირი (HIV პროტეაზის ინჰიბიტორები), კლარითრომიცინი, ერითრომიცინი (მაკროლიდური ანტიბიოტიკები) და გრეიპფრუტის წვენი CYP3A4-ს თრგუნავს. ამ საშუალებებმა ვინფლუნინის პლაზმური დონე შეიძლება გაზარდოს და ტოქსიკურობის რისკი მოამატოს.
• რიფამპიცინი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, ფენობარბიტალი (ანტიეპილეფსიური საშუალებები), St. John’s Wort (კრაზანა). ამ საშუალებებმა ვინფლუნინის დონე შეიძლება შეამციროს და მკურნალობის ეფექტიანობა დააქვეითოს.
• ამიოდარონი, სოტალოლი, ჰალოპერიდოლი, ქლორპრომაზინი, ციზაპრიდი, დომპერიდონი, მოქსიფლოქსაცინი (ზოგიერთი ანტიბიოტიკი). ამ პრეპარატებთან ერთდროული გამოყენება არითმიის რისკს შეიძლება ზრდიდეს. ვინფლუნინმა QT ინტერვალის გახანგრძლივება შეიძლება გამოიწვიოს. რეკომენდებულია ECG-ისა და ელექტროლიტების მონიტორინგი.
• ჰემატოტოქსიკური პრეპარატები (მაგალითად, სხვა ქიმიოთერაპიული საშუალებები): შეიძლება გაძლიერდეს ძვლის ტვინის დათრგუნვის ეფექტი.
• ყაბზობის გამომწვევი საშუალებები (მაგალითად, ოპიოიდები): ვინფლუნინს ყაბზობის გამოწვევა შეუძლია და ეს ეფექტი შეიძლება გაძლიერდეს.
• წამალთაშორისი ურთიერთქმედების რისკის მქონე პაციენტებს ახლო მეთვალყურეობა სჭირდებათ; საჭიროებისას დოზა უნდა დაკორექტირდეს.

საყურადღებო მდგომარეობები

• ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა (ნეიტროპენია, ანემია, თრომბოციტოპენია): ვინფლუნინით მკურნალობისას ნეიტროპენია (სისხლის თეთრი უჯრედების შემცირება) ყველაზე ხშირი მძიმე გვერდითი მოვლენაა. ყოველი ციკლის წინ სისხლის საერთო ანალიზი უნდა შემოწმდეს; ნეიტროპენიის განვითარებისას შეიძლება დოზის შემცირება ან მკურნალობის გადადება გახდეს საჭირო. დამხმარე მკურნალობად შეიძლება G-CSF-ის (ფილგრასტიმი და სხვა) გამოყენება განიხილონ.
• ყაბზობა და კუჭ-ნაწლავის პრობლემები: ვინფლუნინმა შეიძლება გამოიწვიოს ძლიერი ყაბზობა, ილეუსი და მუცლის ტკივილი. ყაბზობის გამომწვევ პრეპარატებთან ერთდროულ გამოყენებას უნდა მოერიდონ და პაციენტს პროფილაქტიკური ზომები (საფაღარათო საშუალება, უხვი სითხე) ურჩიონ.
• ღვიძლის უკმარისობა: ვინფლუნინი ღვიძლში მეტაბოლიზდება; ამიტომ ღვიძლის ფუნქციის დარღვევისას სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ. ღვიძლის საშუალო და მძიმე უკმარისობისას, ჩვეულებრივ, უკუნაჩვენებია.
• QT ინტერვალის გახანგრძლივების რისკი: ვინფლუნინმა QT ინტერვალის გახანგრძლივების რისკი შეიძლება გაზარდოს. საჭიროა ECG მონიტორინგი, განსაკუთრებით QT-ის გამახანგრძლივებელ სხვა პრეპარატებთან ერთად გამოყენებისას. ელექტროლიტური დარღვევები (ჰიპოკალიემია, ჰიპომაგნეზემია), თუ არსებობს, უნდა გამოსწორდეს.
• თირკმლის უკმარისობა: გამოყოფა უმთავრესად ღვიძლის გზით ხდება, თუმცა თირკმლის შორსწასული უკმარისობისას ფრთხილი გამოყენებაა რეკომენდებული.
• ხანდაზმული პაციენტები: 75 წელზე უფროს პაციენტებში შეიძლება უფრო მეტი ჰემატოლოგიური და კუჭ-ნაწლავის გვერდითი მოვლენა გამოვლინდეს. შეიძლება დაბალი დოზით (მაგალითად, 280 mg/m²) დაწყება იყოს რეკომენდებული.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ვინფლუნინი ფეტოტოქსიკურია; ორსულობისას მისი გამოყენება უკუნაჩვენებია. არც ძუძუთი კვებისას უნდა გამოიყენონ; მკურნალობის განმავლობაში ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს.
• მკურნალობამდე და მის განმავლობაში საჭიროა სისხლის რეგულარული ანალიზები, ღვიძლის ფუნქციური ტესტები, ECG და კუჭ-ნაწლავის სიმპტომების მონიტორინგი.

გვერდითი მოვლენები

• ნეიტროპენია (სისხლის თეთრი უჯრედების შემცირება): 50–60%
• ანემია (სისხლნაკლებობა): 20–30%
• თრომბოციტოპენია (თრომბოციტების შემცირება): 10–15%
• ფებრილური ნეიტროპენია (ლეიკოციტების შემცირება სიცხით): 5–10%
• ყაბზობა: 40–50%
• გულისრევა: 30–40%
• ღებინება: 20–30%
• მადის დაქვეითება (ანორექსია): 15–25%
• დაღლილობა (ასთენია): 30–40%
• პერიფერიული ნეიროპათია (ხელ-ფეხის დაბუჟება, ჩხვლეტა): 10–20%
• პირის ლორწოვანის მუკოზიტი (პირის ღრუს წყლულები): 5–15%
• ალოპეცია (თმის ცვენა): 15–25%
• დიარეა: 10–15%
• მუცლის ტკივილი: 10–20%
• ჰიპოესთეზია (მგრძნობელობის დაქვეითება): 5–10%
• ცხელება: 10–15%
• ინფექცია: დაახლოებით 10%
• QT ინტერვალის გახანგრძლივება (ECG დარღვევა): 1%-ზე ნაკლები
• ღვიძლის ფერმენტების მატება (AST/ALT): 5–10%