Ce este Javlor (ditartrat de vinflunină)? Aprobarea FDA, autorizarea și decontarea în Turcia

• Aprobare FDA: Nu este aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA). Data primei aprobări: 21 septembrie 2009 (Agenția Europeană pentru Medicamente – EMA)
• Denumire comercială: Javlor
• Substanță activă: Ditartrat de vinflunină
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (în venă)
• Clasă: Agent antineoplazic (derivat de alcaloid de vinca)
• Categorie: Medicament chimioterapic
• Producător: Laboratoires Pierre Fabre (Franța)
• Disponibilitate în Turcia: A fost autorizat în Turcia la 9 august 2017. Deținătorul autorizației este Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• Cancere pentru care este aprobat: Carcinom urotelial avansat sau metastatic care nu răspunde la tratamentul cu platină

Ce este Javlor? Care este mecanismul său de acțiune?

Javlor este un chimioterapic cu substanța activă ditartrat de vinflunină, utilizat în special în cancerul urotelial (vezical) avansat sau metastatic. Aparține grupei alcaloizilor de vinca, este un derivat al vinorelbinei și a fost aprobat de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) la 21 septembrie 2009.

Care este mecanismul de acțiune?

Vinflunina, substanța activă din Javlor, țintește structurile microtubulare implicate în diviziunea celulară. Mai precis:

• Se leagă de proteina β-tubulină și inhibă (împiedică) polimerizarea microtubulilor,
• Astfel, diviziunea celulară (mitoza) este oprită în faza G2/M,
• Celulele canceroase care nu se mai pot divide sunt îndreptate spre apoptoză (moarte celulară programată).

În consecință, proliferarea celulelor tumorale este inhibată, iar creșterea tumorii încetinește.

Istoricul aprobării FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

Javlor (substanță activă: vinflunină) nu este aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA). Prin urmare, nu există o dată a aprobării FDA. A fost însă aprobat de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) la 21 septembrie 2009.

Principalul motiv al neaprobării de către FDA este raportarea, în studiile clinice cu vinflunină, a unei supraviețuiri globale mediane (OS) de 6,9 luni. Aceasta nu a îndeplinit criteriile de eficacitate stabilite de FDA pentru aprobare.

Autorizarea în Turcia

Javlor (ditartrat de vinflunină) a fost autorizat în Turcia la 9 august 2017. Deținătorul autorizației este Pierre Fabre İlaç A.Ş.

Indicații terapeutice

Javlor este indicat pentru tratamentul sistemic al pacienților cu cancer urotelial avansat, metastatic, cu progresie după chimioterapie de primă linie care conține platină și status de performanță ECOG 0-1.

Situația decontării de către SGK

În Turcia, Javlor este decontat de instituție numai în tratamentul sistemic al pacienților cu cancer urotelial metastatic, cu progresie după chimioterapie de primă linie care conține platină și status de performanță ECOG 0-1, dacă este prescris de oncologi medicali pe baza unui raport al comisiei medicale, valabil cel mult 6 luni, din care face parte cel puțin un specialist în oncologie medicală.

Preț: În mai 2025, Javlor 250 mg flacon 36908,04 lire turcești

Mecanisme de rezistență

• Creșterea expresiei glicoproteinei P (P-gp) (gena MDR1): P-gp este o proteină transportoare a membranei celulare care elimină medicamentele din celulă. Inhibitorii microtubulilor, precum vinflunina, sunt evacuați prin această pompă și își pierd eficacitatea. Aceasta poate determina rezistență la mai multe medicamente.
• Modificări ale izoformelor β-tubulinei: Vinflunina se leagă de subunitatea β-tubulină a microtubulilor. Mutațiile sau schimbările de izoformă ale acestei subunități pot reduce legarea medicamentului și afinitatea sa.
• Creșterea dinamicii microtubulilor: Unele celule canceroase pot dezvolta mecanisme care compensează destabilizarea microtubulilor și permit continuarea diviziunii.
• Intensificarea reparării ADN-ului și creșterea proteinelor antiapoptotice: Pentru a evita apoptoza indusă de vinflunină, celulele pot crește expresia proteinelor antiapoptotice (de exemplu, Bcl-2). Capacitatea de reparare a leziunilor ADN poate crește.

Absorbție

• Vinflunina se administrează intravenos (IV), deci nu implică absorbție orală.
• Biodisponibilitatea după administrare este de 100%, deoarece intră direct în circulația sistemică.

Distribuție

• Volumul de distribuție (Vd): aproximativ 40 L/m² – indică distribuția extinsă a vinfluninei în țesuturi.
• Legare de proteinele plasmatice: ridicată (> 80%), în special de albumină.
• Atinge concentrații mari în special în ficat, rinichi și țesuturile tumorale.

Metabolizare

• Vinflunina este metabolizată în ficat, în special prin enzima citocrom P450 3A4 (CYP3A4).
• Nu are metaboliți activi; metaboliții principali sunt inactivi.
• Trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu disfuncție hepatică.

Eliminare

• Timp de înjumătățire (t½): aproximativ 40 de ore (acțiune prelungită).
• Calea principală de eliminare: peste 70% prin bilă și fecale (eliminare hepatobiliară), sub 10% prin urină (eliminare renală limitată)
• Clearance: în medie 0,55 L/oră/m²

Schema de dozare

• Doza standard recomandată de vinflunină: 320 mg/m², prin perfuzie intravenoasă, la fiecare 3 săptămâni.
• La unii pacienți se poate recomanda începerea cu 280 mg/m² (în special la vârstnici și la cei cu stare generală precară).
• Insuficiență hepatică: în afectarea ușoară se recomandă prudență. În afectarea moderată-avansată, utilizarea nu este recomandată sau poate fi contraindicată.
• În neutropenia severă (grad 3-4), poate fi necesară reducerea dozei sau prelungirea intervalelor dintre tratamente.
• Toxicități gastrointestinale (de exemplu, constipație severă): dacă persistă în pofida tratamentului de susținere, doza trebuie reevaluată.
• La fiecare 21 de zile (un ciclu la 3 săptămâni).
• Durata administrării este, de obicei, de 20 de minute, sub formă de perfuzie.
• Înainte de începerea tratamentului și înaintea fiecărei cure trebuie evaluate hemoleucograma și testele funcției hepatice.
• Ca tratament de susținere, se poate recomanda factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) împotriva riscului de neutropenie.

Interacțiuni medicamentoase

• Ketoconazolul, itraconazolul (antifungice), ritonavirul, saquinavirul (inhibitori ai proteazei HIV), claritromicina, eritromicina (antibiotice macrolide) și sucul de grepfrut inhibă CYP3A4. Aceste medicamente pot crește concentrația plasmatică a vinfluninei și riscul de toxicitate.
• Rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital (antiepileptice), St. John’s Wort (sunătoare). Aceste medicamente pot scădea concentrația vinfluninei și eficacitatea tratamentului.
• Amiodaronă, sotalol, haloperidol, clorpromazină, cisapridă, domperidonă, moxifloxacină (unele antibiotice). Administrarea concomitentă poate crește riscul de aritmie. Vinflunina poate prelungi intervalul QT. Se recomandă monitorizarea EKG și a electroliților.
• Medicamente hematotoxice (de exemplu, alte chimioterapice): efectul de supresie medulară poate crește.
• Medicamente care provoacă constipație (precum opioidele): vinflunina poate provoca constipație, iar acest efect se poate accentua.
• Pacienții cu risc de interacțiuni medicamentoase trebuie monitorizați atent; doza se ajustează dacă este necesar.

Situații care necesită atenție

• Toxicitate hematologică (neutropenie, anemie, trombocitopenie): În tratamentul cu vinflunină, neutropenia (scăderea globulelor albe) este cel mai frecvent efect advers grav. Hemoleucograma trebuie verificată înaintea fiecărei cure; în caz de neutropenie poate fi necesară reducerea dozei sau amânarea tratamentului. G-CSF (filgrastim etc.) poate fi luat în considerare ca tratament de susținere.
• Constipație și probleme gastrointestinale: Vinflunina poate provoca constipație severă, ileus și durere abdominală. Trebuie evitată administrarea concomitentă cu medicamente care provoacă constipație, iar pacientului trebuie recomandate măsuri preventive (laxativ, aport crescut de lichide).
• Insuficiență hepatică: Vinflunina este metabolizată în ficat; de aceea trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu funcție hepatică afectată. În insuficiența hepatică moderată și severă este, în general, contraindicată.
• Riscul de prelungire QT: Vinflunina poate crește riscul de prelungire a intervalului QT. Este necesară monitorizare EKG, în special dacă se administrează împreună cu alte medicamente care prelungesc QT. Dezechilibrele electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie) trebuie corectate.
• Insuficiență renală: Eliminarea se realizează în mare parte pe cale hepatică, dar se recomandă prudență în insuficiența renală avansată.
• Pacienți vârstnici: La pacienții peste 75 de ani pot apărea mai multe efecte adverse hematologice și gastrointestinale. Se poate recomanda începerea cu o doză mică (de exemplu, 280 mg/m²).
• Sarcină și alăptare: Vinflunina este fetotoxică; utilizarea în sarcină este contraindicată. Nu trebuie utilizată nici în timpul alăptării; alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului.
• Înainte și în timpul tratamentului trebuie efectuate regulat analize de sânge, teste ale funcției hepatice, EKG și monitorizarea simptomelor gastrointestinale.

Efecte adverse

• Neutropenie (scăderea globulelor albe): 50–60%
• Anemie: 20–30%
• Trombocitopenie (scăderea trombocitelor): 10–15%
• Neutropenie febrilă (scăderea leucocitelor cu febră): 5–10%
• Constipație: 40–50%
• Greață: 30–40%
• Vărsături: 20–30%
• Scăderea poftei de mâncare (anorexie): 15–25%
• Oboseală (astenie): 30–40%
• Neuropatie periferică (amorțeală, furnicături în mâini și picioare): 10–20%
• Mucozită orală (leziuni în gură): 5–15%
• Alopecie (căderea părului): 15–25%
• Diaree: 10–15%
• Durere abdominală: 10–20%
• Hipoestezie (sensibilitate redusă): 5–10%
• Febră: 10–15%
• Infecție: aproximativ 10%
• Prelungirea intervalului QT (anomalie EKG): sub 1%
• Creșterea enzimelor hepatice (AST/ALT): 5–10%