Что такое Javlor (винфлунина дитартрат)? Статус FDA, регистрация и возмещение в Турции

• Одобрение FDA: Не одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA). Первое одобрение: 21 сентября 2009 года, Европейское агентство лекарственных средств (EMA)
• Торговое название: Javlor
• Действующее вещество: Винфлунина дитартрат
• Способ применения: Внутривенная инфузия
• Класс: Противоопухолевое средство, производное алкалоидов барвинка
• Категория: Химиотерапевтический препарат
• Производитель: Laboratoires Pierre Fabre, Франция
• Доступность в Турции: Зарегистрирован в Турции 9 августа 2017 года. Владелец регистрационного удостоверения — Pierre Fabre İlaç A.Ş.
• Одобренные онкологические показания: Распространённая или метастатическая уротелиальная карцинома без ответа на платиносодержащую терапию

Что такое Javlor и как он действует?

Javlor — химиотерапевтический препарат, содержащий винфлунина дитартрат и применяемый прежде всего при распространённом или метастатическом уротелиальном раке, в том числе раке мочевого пузыря. Он относится к алкалоидам барвинка, является производным винорелбина и был одобрен Европейским агентством лекарственных средств (EMA) 21 сентября 2009 года.

Каков механизм действия?

Действующее вещество Javlor, винфлунин, воздействует на микротрубочки, участвующие в делении клетки. В частности:

• Связывается с белком β-тубулином и ингибирует, то есть препятствует, полимеризации микротрубочек;
• В результате клеточное деление — митоз — останавливается в фазе G2/M;
• Неспособные делиться раковые клетки направляются по пути апоптоза, запрограммированной клеточной гибели.

Таким образом, размножение опухолевых клеток подавляется, а рост опухоли замедляется.

История одобрения FDA — Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США

Javlor, действующее вещество которого — винфлунин, не одобрен FDA. Поэтому даты одобрения FDA у него нет. Однако Европейское агентство лекарственных средств (EMA) одобрило препарат 21 сентября 2009 года.

Основной причиной отсутствия одобрения FDA названо то, что медиана общей выживаемости (OS) в клинических исследованиях винфлунина составляла 6,9 месяца. Эта продолжительность не соответствовала установленным FDA критериям эффективности.

Регистрация в Турции

Javlor (винфлунина дитартрат) зарегистрирован в Турции 9 августа 2017 года. Владелец регистрационного удостоверения — Pierre Fabre İlaç A.Ş.

Терапевтические показания

Javlor показан для системной терапии пациентов с распространённым или метастатическим уротелиальным раком, прогрессирующим после платиносодержащей химиотерапии первой линии, при функциональном статусе ECOG 0-1.

Возмещение расходов SGK

В Турции стоимость Javlor возмещается только для системной терапии метастатического уротелиального рака с прогрессированием после платиносодержащей химиотерапии первой линии при ECOG 0-1. Препарат должен быть выписан медицинским онкологом на основании заключения врачебной комиссии, включающей как минимум одного медицинского онколога; срок действия заключения — не более 6 месяцев.

Цена: По состоянию на май 2025 года, флакон Javlor 250 mg — 36908,04 турецкой лиры

Механизмы резистентности

• Повышение экспрессии P-гликопротеина (P-gp), ген MDR1: P-gp — транспортный белок клеточной мембраны, выводящий лекарственные вещества из клетки. Эта помпа удаляет ингибиторы микротрубочек, такие как винфлунин, снижая их эффективность. Так может формироваться множественная лекарственная устойчивость.
• Изменения изоформ β-тубулина: Винфлунин связывается с β-тубулиновой субъединицей микротрубочек. Мутации или изменения её изоформ могут уменьшать связывание препарата и снижать аффинность.
• Повышение динамики микротрубочек: Некоторые раковые клетки вырабатывают механизмы, компенсирующие дестабилизацию микротрубочек, и продолжают делиться.
• Усиление репарации ДНК и повышение уровня антиапоптотических белков: Чтобы избежать вызванного винфлунином апоптоза, клетки могут повышать экспрессию антиапоптотических белков, например Bcl-2. Их способность восстанавливать повреждения ДНК также может увеличиваться.

Всасывание

• Винфлунин вводят внутривенно, поэтому всасывание из желудочно-кишечного тракта отсутствует.
• Биодоступность после введения составляет 100%, поскольку препарат непосредственно поступает в системный кровоток.

Распределение

• Объём распределения (Vd) — примерно 40 L/m², что указывает на интенсивное распределение винфлунина в тканях.
• Связывание с белками плазмы высокое (> 80%), преимущественно с альбумином.
• Особенно высокие концентрации достигаются в печени, почках и опухолевых тканях.

Метаболизм

• Винфлунин метаболизируется в печени, преимущественно ферментом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
• Активных метаболитов нет; основные метаболиты неактивны.
• При нарушении функции печени препарат следует применять с осторожностью.

Выведение

• Период полувыведения (t½) — около 40 часов, препарат действует длительно.
• Основной путь выведения: более 70% через желчь и кал, то есть гепатобилиарным путём, и менее 10% с мочой; почечное выведение ограничено.
• Средний клиренс: 0,55 L/час/m²

Дозирование

• Рекомендуемая стандартная доза винфлунина — 320 mg/m² в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели.
• Некоторым пациентам, особенно пожилым и ослабленным, может быть рекомендована начальная доза 280 mg/m².
• Печёночная недостаточность: при лёгких нарушениях рекомендуется осторожное применение. При умеренных или тяжёлых нарушениях применение не рекомендуется либо может быть противопоказано.
• При тяжёлой нейтропении степени 3-4 может потребоваться снижение дозы или увеличение интервалов между курсами.
• Желудочно-кишечная токсичность, например тяжёлый запор: если она сохраняется, несмотря на поддерживающую терапию, дозу следует пересмотреть.
• Каждый 21 день, то есть цикл раз в 3 недели.
• Продолжительность введения обычно составляет 20 минут в виде инфузии.
• Перед началом лечения и каждым циклом необходимо оценивать показатели крови и функцию печени.
• При риске нейтропении в качестве поддерживающей терапии может быть рекомендован гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF).

Лекарственные взаимодействия

• Кетоконазол и итраконазол, противогрибковые препараты; ритонавир и саквинавир, ингибиторы протеазы HIV; кларитромицин и эритромицин, макролидные антибиотики; грейпфрутовый сок ингибируют CYP3A4. Они могут повышать концентрацию винфлунина в плазме и увеличивать риск токсичности.
• Рифампицин; противоэпилептические средства фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал; зверобой: эти препараты могут снижать уровень винфлунина и уменьшать эффективность лечения.
• Амиодарон, соталол, галоперидол, хлорпромазин, цизаприд, домперидон, моксифлоксацин и некоторые другие антибиотики: совместное применение может повышать риск аритмии. Винфлунин способен удлинять интервал QT. Рекомендуется контроль ЭКГ и электролитов.
• Гематотоксичные препараты, например другие химиотерапевтические средства, могут усиливать подавление костного мозга.
• Препараты, вызывающие запор, например опиоиды: винфлунин также вызывает запор, и этот эффект может усиливаться.
• Пациенты с риском лекарственных взаимодействий нуждаются в тщательном наблюдении и при необходимости в коррекции дозы.

На что следует обратить внимание

• Гематологическая токсичность: нейтропения, анемия, тромбоцитопения: Нейтропения, снижение количества лейкоцитов, — наиболее частое серьёзное нежелательное явление при терапии винфлунином. Перед каждым циклом необходимо проверять показатели крови. При нейтропении могут потребоваться снижение дозы или отсрочка лечения. В качестве поддержки можно рассмотреть G-CSF, например филграстим.
• Запор и желудочно-кишечные нарушения: Винфлунин может вызывать тяжёлый запор, илеус и боль в животе. Следует избегать сочетания с другими препаратами, вызывающими запор, и рекомендовать профилактические меры: слабительные и достаточное употребление жидкости.
• Печёночная недостаточность: Винфлунин метаболизируется в печени, поэтому при нарушенной функции печени необходима осторожность. При умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности он обычно противопоказан.
• Риск удлинения QT: Винфлунин может повышать риск удлинения интервала QT. Необходим контроль ЭКГ, особенно при сочетании с другими средствами, удлиняющими QT. Нарушения электролитов, например гипокалиемию и гипомагниемию, следует корректировать.
• Почечная недостаточность: основная часть препарата выводится через печень, однако при тяжёлой почечной недостаточности рекомендуется осторожное применение.
• Пожилые пациенты: У пациентов старше 75 лет гематологические и желудочно-кишечные нежелательные явления могут возникать чаще. Можно рекомендовать начало лечения с меньшей дозы, например 280 mg/m².
• Беременность и грудное вскармливание: Винфлунин токсичен для плода и противопоказан при беременности. Его также нельзя применять при грудном вскармливании; на время лечения кормление грудью необходимо прекратить.
• До и во время лечения необходимы регулярные анализы крови, печёночные пробы, ЭКГ и наблюдение за желудочно-кишечными симптомами.

Нежелательные явления

• Нейтропения, снижение количества лейкоцитов: 50–60%
• Анемия, малокровие: 20–30%
• Тромбоцитопения, снижение количества тромбоцитов: 10–15%
• Фебрильная нейтропения, снижение лейкоцитов с лихорадкой: 5–10%
• Запор: 40–50%
• Тошнота: 30–40%
• Рвота: 20–30%
• Снижение аппетита, анорексия: 15–25%
• Утомляемость, астения: 30–40%
• Периферическая нейропатия, онемение и покалывание в кистях и стопах: 10–20%
• Мукозит полости рта, язвочки во рту: 5–15%
• Алопеция, выпадение волос: 15–25%
• Диарея: 10–15%
• Боль в животе: 10–20%
• Гипестезия, снижение чувствительности: 5–10%
• Лихорадка: 10–15%
• Инфекции: около 10%
• Удлинение интервала QT, изменения на ЭКГ: менее 1%
• Повышение печёночных ферментов АСТ/АЛТ: 5–10%