Javlor (Vinflunin ditartrat) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmamıştır. İlk Onay Tarihi: 21 Eylül 2009 (Avrupa İlaç Ajansı - EMA)
- Ticari Adı: Javlor
- Etken Madde: Vinflunin ditartrat
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (damar yoluyla)
- Sınıfı: Antineoplastik ajan (Vinka alkaloid türevi)
- Kategori: Kemoterapi ilacı
- Üretici: Laboratoires Pierre Fabre (Fransa)
- Türkiye Dağılımı: Türkiye'de 9 Ağustos 2017 tarihinde ruhsatlandırılmıştır. Ruhsat sahibi firma, Pierre Fabre İlaç A.Ş.'dir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Platin içeren tedaviye yanıt vermeyen ileri veya metastatik ürotelyal karsinom
Javlor Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Javlor, etken maddesi vinflunin ditartrat olan ve özellikle ileri veya metastatik ürotelyal (mesane) kanser tedavisinde kullanılan bir kemoterapi ilacıdır. Javlor, vinka alkaloidleri grubuna ait, vinorelbinin türevidir ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından 21 Eylül 2009'da onaylanmıştır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Javlor’un etken maddesi vinflunin, hücre bölünmesi sırasında görev alan mikrotübül yapılarını hedef alır. Spesifik olarak:
- β-tubulin proteinine bağlanarak mikrotübül polimerizasyonunu inhibe eder (engel olur),
- Bu sayede hücre bölünmesi (mitoz) G2/M fazında durur,
- Bölünemeyen kanser hücreleri apoptoza (programlı hücre ölümüne) yönlendirilir.
Sonuç olarak, tümör hücrelerinin çoğalması engellenir ve tümör büyümesi yavaşlatılır.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
Javlor (etken maddesi vinflunin) ilacı, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmamıştır. Bu nedenle, FDA onay tarihi bulunmamaktadır. Ancak, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından 21 Eylül 2009 tarihinde onaylanmıştır.
FDA'nın onay vermemesinin başlıca nedeni, vinfluninin klinik çalışmalarda sağladığı medyan genel sağkalım süresinin (OS) 6.9 ay olarak raporlanmasıdır. Bu süre, FDA'nın onay için belirlediği etkinlik kriterlerini karşılamamıştır.
Türkiye Ruhsatı
Javlor (vinflunin ditartrat), Türkiye'de 9 Ağustos 2017 tarihinde ruhsatlandırılmıştır. Ruhsat sahibi firma, Pierre Fabre İlaç A.Ş.'dir.
Terapötik Endikasyonları
Javlor ileri evre,metastatik ürotelyal kanserde birinci basamak platin içeren kemoterapi sonrası hastalık progresyonu gösteren ve ECOG performans durumu 0-1 düzeyinde olan hastaların sistematik tedavisinde endikedir.
SGK Geri Ödeme Durumu
Javlor, Türkiye'de sadece , metastatik ürotelyal kanserde birinci basamak platin içeren kemoterapi sonrası hastalık progresyonu gösteren ve ECOG performans durumu 0-1 düzeyinde olan hastaların sistematik tedavisinde en az bir tıbbi onkoloji uzman hekiminin yer aldığı en fazla 6 ay süreli sağlık kurulu raporuna istinaden tıbbi onkoloji uzman hekimleri tarafından reçete edilmesi halinde bedelleri kurumca karşılanır.
Fiyat: Mayıs 2025 itibarıyla, Javlor 250 mg flk 36.908,04 Lira
Direnç Mekanizması
- P-glikoprotein (P-gp) ekspresyonunun artması (MDR1 geni): P-gp, hücre zarında bulunan ve ilaçları hücre dışına atan bir taşıyıcı proteindir.Vinflunin gibi mikrotübül inhibitörleri bu pompa ile hücre dışına atılarak etkinliklerini kaybederler.Bu, çok ilaca direnç gelişimine neden olabilir.
- β-tubulin izoformlarında değişiklikler: Vinflunin, mikrotübüllerin β-tubulin alt birimine bağlanır. Bu alt birimdeki mutasyonlar veya izoform değişiklikleri, ilacın bağlanmasını azaltabilir ve bağlanma affinitesi düşer.
- Mikrotübül dinamiğinde artış: Bazı kanser hücreleri, mikrotübül destabilizasyonunu kompanse eden mekanizmalar geliştirerek bölünmeye devam edebilir.
- Artmış DNA tamir mekanizmaları ve anti-apoptotik proteinler: Hücreler, vinflunin’in indüklediği apoptozdan kaçınmak için anti-apoptotik protein (örneğin Bcl-2) ekspresyonunu artırabilir. DNA hasarına karşı tamir kapasiteleri artabilir.
Emilim
- Vinflunin intravenöz (IV) yolla uygulanır, bu nedenle oral emilim söz konusu değildir.
- Uygulama sonrası biyoyararlanımı %100’dür, çünkü direkt sistemik dolaşıma girer.
Dağılım
- Dağılım hacmi (Vd): Yaklaşık 40 L/m²’dir – bu, vinfluninin dokulara yoğun şekilde dağıldığını gösterir.
- Plazma proteinlerine bağlanma oranı: Yüksek (> %80), özellikle albümin ile.
- Özellikle karaciğer, böbrek ve tümör dokularında yüksek konsantrasyonlara ulaşır.
Metabolizma
- Vinflunin karaciğerde, özellikle sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) enzimi ile metabolize edilir.
- Aktif metabolitleri yoktur; major metabolitler inaktiftir.
- Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Atılım
- Yarı ömrü (t½): Yaklaşık 40 saat (uzun etkilidir).
- Ana atılım yolu: %70’ten fazlası safra ve dışkı yoluyla (hepatobilier eliminasyon), %10’dan azı idrarla (renal eliminasyon sınırlıdır)
- Klerens: Ortalama 0.55 L/saat/m²
Doz Aralığı
- Vinflunin önerilen standart dozu: 320 mg/m², intravenöz infüzyon şeklinde, her 3 haftada bir uygulanır.
- Bazı hastalarda 280 mg/m² ile başlanması önerilebilir (özellikle yaşlı ve genel durumu zayıf hastalarda).
- Karaciğer Yetmezliği; Hafif bozuklukta dikkatli kullanım önerilir. Orta-ileri düzey bozuklukta kullanımı önerilmez veya kontraendike olabilir.
- Şiddetli nötropeni (Grade 3-4) görüldüğünde doz azaltılması veya tedavi aralıklarının uzatılması gerekebilir.
- Gastrointestinal toksisiteler (örneğin şiddetli kabızlık); Destekleyici tedaviye rağmen devam ediyorsa doz gözden geçirilmelidir.
- Her 21 günde bir (3 haftada bir döngü).
- Uygulama süresi genellikle 20 dakika infüzyon şeklindedir.
- Tedaviye başlamadan önce ve her kür öncesi kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri değerlendirilmelidir.
- Destek tedavisi olarak granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) kullanımı, nötropeni riskine karşı önerilebilir.
İlaç Etkileşimleri
- Ketokonazol, Itrakonazol (mantar ilaçları), Ritonavir, Saquinavir (HIV proteaz inhibitörleri), Klaritromisin, Erytromisin (makrolid antibiyotikler), Greyfurt) suyu , CYP3A4’ü inhibe eder. Bu ilaçlar vinfluninin plazma düzeyini artırarak toksisite riskini yükseltebilir.
- Rifampisin, Fenitoin, Karbamazepin, Fenobarbital (antiepileptikler), St. John’s Wort (Sarı Kantaron). Bu ilaçlar vinflunin düzeyini düşürerek tedavi etkinliğini azaltabilir.
- Amiodaron, Sotalol, Haloperidol, Klorpromazin, Sisaprid, Domperidon, Moksifloksasin (bazı antibiyotikler). Bu ilaçlarla birlikte kullanımı, aritmi riskini artırabilir. Vinflunin QT aralığında uzamaya neden olabilir. EKG ve elektrolit takibi önerilir.
- Hematotoksik ilaçlar (örneğin diğer kemoterapiler); Kemik iliği baskılanması etkisi artabilir.
- Kabızlık yapıcı ilaçlar (opioidler gibi); Vinflunin kabızlık yapabilir; bu etki şiddetlenebilir.
- İlaç etkileşimi riski olan hastalar yakından izlenmeli, gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Hematolojik Toksisite (Nötropeni, Anemi, Trombositopeni): Vinflunin tedavisi sırasında nötropeni (beyaz kan hücrelerinde düşüş) en sık görülen ciddi yan etkidir. Her kür öncesi kan sayımı kontrol edilmeli, nötropeni geliştiğinde doz azaltımı veya tedavi ertelemesi gerekebilir.G-CSF (filgrastim vb.) kullanımı destek tedavisi olarak düşünülebilir.
- Kabızlık ve Gastrointestinal Sorunlar: Vinflunin, şiddetli kabızlık, ileus ve abdominal ağrıya neden olabilir. Kabızlık yapıcı ilaçlarla eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalı ve hastaya önleyici tedbirler (laksatif, bol sıvı alımı) önerilmelidir.
- Karaciğer Yetmezliği: Vinflunin karaciğerde metabolize edilir; bu nedenle karaciğer fonksiyonu bozuk hastalarda dikkatli kullanılmalı. Orta ve ağır karaciğer yetmezliği durumlarında genellikle kontrendikedir.
- QT Uzaması Riski: Vinflunin, QT aralığında uzama riskini artırabilir.Özellikle QT uzamasına neden olan diğer ilaçlarla birlikte kullanılıyorsa EKG takibi yapılmalıdır.Elektrolit bozuklukları (hipokalemi, hipomagnezemi) varsa düzeltilmelidir.
- Böbrek Yetmezliği: Atılımın büyük kısmı karaciğer yoluyla gerçekleşir, ancak ileri böbrek yetmezliğinde dikkatli kullanım önerilir.
- Yaşlı Hastalar: 75 yaş üstü hastalarda daha fazla hematolojik ve gastrointestinal yan etki görülebilir. Düşük dozla başlanması önerilebilir (örneğin 280 mg/m²).
- Gebelik ve Emzirme: Vinflunin fetotoksiktir; gebelikte kullanımı kontrendikedir. Emzirme döneminde de kullanılmamalıdır; emzirme tedavi süresince kesilmelidir.
- Tedavi öncesi ve sırasında düzenli kan testleri, karaciğer fonksiyon testleri, EKG ve gastrointestinal semptom takibi yapılmalıdır.
Yan Etkiler
- Nötropeni (beyaz kan hücrelerinde düşüş): %50–60
- Anemi (kansızlık): %20–30
- Trombositopeni (platelet düşüklüğü): %10–15
- Febril nötropeni (ateşli lökosit düşüklüğü): %5–10
- Kabızlık: %40–50
- Bulantı: %30–40
- Kusma: %20–30
- İştah azalması (anoreksi): %15–25
- Yorgunluk (asteni): %30–40
- Periferik nöropati (el-ayakta uyuşma, karıncalanma): %10–20
- Ağız mukoziti (ağız içi yaralar): %5–15
- Alopeci (saç dökülmesi): %15–25
- İshal: %10–15
- Karın ağrısı: %10–20
- Hipoestezi (duyusal azalma): %5–10
- Ateş: %10–15
- İnfeksiyon: %10 civarında
- QT aralığında uzama (EKG bozukluğu): %1’den az
- Karaciğer enzimlerinde yükselme (AST/ALT): %5–10
