Was ist Letrozol? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-zugelassen: Ja (Erstzulassung: 1996)
• Handelsname, Hersteller und Vertrieb in der Türkei: Das Originalpräparat heißt Femara (Novartis). Daneben gibt es Generika unter verschiedenen Namen: Femveon (Genveon), Ferbezol (Nobel), Letrasan (Deva), Letroks (Biem), Letrol (Koçak) und Letu (Onko).
• Wirkstoffname: Letrozol
• Darreichungsform: Oral, als Tablette
• Wirkstoffklasse: Aromatasehemmer
• Kategorie: Hormoneller Wirkstoff
• Zugelassene Krebserkrankungen:
  • Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs.
  • Zweitlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit nach einer Antiöstrogentherapie fortgeschrittenem Brustkrebs.
  • Adjuvante Behandlung bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium.
  • Erweiterte adjuvante Behandlung bei postmenopausalen Frauen mit frühem Brustkrebs nach abgeschlossener adjuvanter Tamoxifen-Behandlung über 5 Jahre.

Was ist Letrozol?

Letrozol ist eine hormonelle beziehungsweise endokrine Brustkrebsbehandlung aus der Gruppe der Aromatasehemmer.

Wie wirkt Letrozol?

• Es ist ein nichtsteroidaler, kompetitiver Aromatasehemmer und etwa 200-mal stärker als Aminoglutethimid.
• Letrozol hemmt die Östrogensynthese, indem es die Umwandlung adrenaler Androgene wie Androstendion und Testosteron in Östrogene wie Estron, Estronsulfat und Estradiol blockiert. Der Estradiolspiegel im Serum sinkt innerhalb von 14 Tagen um 90% und wird nach 6 Behandlungswochen nahezu vollständig unterdrückt.
• Die Biosynthese adrenaler Kortikosteroide wird nicht gehemmt.

Zulassung in der Türkei

• Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit frühem invasivem Brustkrebs und positiven Hormonrezeptoren, also Östrogen- (ER) und/oder Progesteronrezeptoren (PR).
• Erweiterte adjuvante Behandlung postmenopausaler Patientinnen mit frühem invasivem, hormonrezeptorpositivem (ER und/oder PR) Brustkrebs nach einer standardmäßigen Tamoxifen-Behandlung über 5 Jahre.
• Erstlinientherapie postmenopausaler Frauen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, hormonrezeptorpositivem (ER und/oder PR) Brustkrebs.
• Außerdem ist es zur Behandlung postmenopausaler Frauen mit Brustkrebs indiziert, bei denen nach Tamoxifen ein Rezidiv oder eine Progression auftritt.

Wird Letrozol erstattet?

In der Krebsbehandlung kann es von Fachärzten auf Grundlage eines ärztlichen Gremienberichts verordnet werden, der das Behandlungsschema dokumentiert.

Indikationen ohne zusätzliche Genehmigung der türkischen TİTCK

• Fortgeschrittenes Endometriumkarzinom
  • Der Einsatz ist bei ER-positiven Patientinnen vorgesehen, deren Erkrankung nach mindestens zwei Chemotherapielinien fortgeschritten ist.
• Brustkrebs im Frühstadium
  • Der Einsatz bei prämenopausalem Brustkrebs ist vorgesehen.
• Brustkrebs im Stadium IV
  • Der Einsatz bei prämenopausalem Brustkrebs ist vorgesehen.

Preis: Im Dezember 2025 kostet Femera 2,5 mg als Tablette 737,99 TL.

Resistenzmechanismen

• Verminderte Expression des Östrogenrezeptors (ER).
• ER-Mutationen, die die Bindungsaffinität zu Letrozol verringern.
• Eine Überexpression von Wachstumsfaktorrezeptoren wie EGFR, HER2/neu, IGF-1R oder TGF-β kann die hemmende Wirkung von Letrozol abschwächen.
• Vorliegen von ESR1-Mutationen.

Pharmakokinetische Eigenschaften

• Resorption
  • Nach oraler Einnahme wird es rasch und vollständig resorbiert. Nahrung beeinflusst die orale Resorption nicht.

•  Verteilung
  • Es reichert sich deutlich in peripheren Geweben und in Brustkrebszellen an.

•  Metabolismus
  • Letrozol wird in der Leber über das Cytochrom-P450-System metabolisiert. Durch Glukuronidierung entstehen inaktive Metaboliten. Ausgangswirkstoff und Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden; 75–90% der Dosis werden im Urin ausgeschieden.

Dosierung

• Metastasierte Erkrankung: 2,5 mg oral einmal täglich bis zur Krankheitsprogression.
• Adjuvante Behandlung: 2,5 mg oral einmal täglich bis zum Wiederauftreten der Erkrankung.

Arzneimittelwechselwirkungen

• CYP3A4-Induktoren: Arzneimittel wie Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital und Johanniskraut können den Letrozol-Metabolismus verstärken und dadurch wirksame Arzneimittelspiegel verringern.
• CYP3A4-Inhibitoren: Arzneimittel wie Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin und Clarithromycin können den Letrozol-Metabolismus verlangsamen und das Toxizitätsrisiko erhöhen.
• Warfarin: Patienten, die Cumarin-Antikoagulanzien erhalten, müssen hinsichtlich Veränderungen der Gerinnungsparameter PT und INR und/oder Blutungen engmaschig überwacht werden. Die Warfarin-Dosis ist unter Letrozol vorsichtig anzupassen.
• Clopidogrel (Plavix): Als CYP2C19-Hemmer kann Letrozol die Wirksamkeit von Clopidogrel verringern.

Besonders zu beachtende Situationen

1. Letrozol ist ausschließlich für postmenopausale Frauen indiziert. Bei prämenopausalen Frauen wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen; in dieser Population kann das Risiko gutartiger Eierstocktumoren und zystischer Ovarialerkrankungen erhöht sein.
2. Bei auffälliger Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Vor und während der Behandlung sollen die Leberwerte kontrolliert werden. Bei Zirrhose oder schwerer Leberfunktionsstörung soll die Dosis um 50% reduziert und 2,5 mg jeden zweiten Tag verabreicht werden.
3. Eine Substitution von Glukokortikoiden und/oder Mineralokortikoiden ist nicht erforderlich.
4. Bei Osteoporose oder erhöhtem Osteoporoserisiko soll zu Behandlungsbeginn und anschließend regelmäßig die Knochendichte gemessen werden. Gegebenenfalls ist eine Osteoporosetherapie oder vorbeugende Behandlung einzuleiten.
5. Letrozol kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
6. Schwangerschaftskategorie D. Es darf nicht gestillt werden.

Welche Nebenwirkungen hat Letrozol?

Folgende Nebenwirkungen wurden in absteigender Häufigkeit berichtet:

• Leichte Muskel- und Skelettschmerzen sowie Arthralgien sind die häufigsten Nebenwirkungen.
• Kopfschmerzen und Müdigkeit.
• Leichte Übelkeit, selten Erbrechen und Appetitlosigkeit.
• Hitzewallungen bei weniger als 10% der Patientinnen.
• Hepatotoxizität mit leicht erhöhten Serumtransaminasen und Bilirubinwerten.
• Seltene thromboembolische Ereignisse.