Letrozol Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu

• FDA Onaylı: Evet (İlk Onay Tarihi: 1996)
• Kutu Adı ve Üretici, Türkiye Dağıtımı: İlk orijinal molekül kutu adı Femara (Novartis), ayrıca farklı jenerik isimlerle de bulunmaktadır; Femveon (Genveon), Ferbezol (Nobel), Letrasan (Deva), Letroks (Biem), Letrol (Koçak), Letu (Onko)
• Etken Madde Adı: Letrozol
• Uygulama Şekli: Oral, Tablet
• Sınıfı: Aromataz inhibitörü
• Kategori: Hormonal ajan
• Onaylı Olduğu Kanserler:
  • Hormon reseptörü pozitif lokal ileri ya da metastatik meme kanseri olan postmenopozal kadınların birinci basamak tedavisi.
  • Antiestrojen tedavisi sonrası ilerlemiş meme kanseri olan postmenopozal kadınların ikinci basamak tedavisi.
  • Hormon pozitif erken evre meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda adjuvan tedavi.
  • Adjuvan tamoksifen tedavisini 5 yıl boyunca tamamlayan postmenopozal kadınlarda erken evre meme kanserinin uzatılmış adjuvan tedavisi.

Letrozol Nedir?

Letrozol, aromataz inhibitörleri olarak adlandırılan bir ilaç grubuna dahil olan hormonal (endokrin) bir meme kanseri tedavisidir.

Etki Mekanizasmı Nasıldır?

• Aromatazın steroid olmayan, rekabetçi inhibitörü. Aminoglutetimid'e göre yaklaşık 200 kat daha güçlüdür.
• Adrenal androjenlerin (androstenedion ve testosteron) östrojene (estron, estron sülfat ve estradiol) dönüşümünü inhibe ederek östrojen sentezini engeller. Serum estradiol seviyeleri 14 gün içinde %90 oranında azalır ve 6 hafta tedavi sonrasında neredeyse tamamen baskılanır.
• Adrenal kortikosteroid biyosentezi üzerinde inhibitör etkisi yoktur.

Türkiye Ruhsatı

• Postmenopozal, hormon reseptörü (estrojen (ER) ve/veya progesteron (PR) reseptörü) pozitif, erken evre invazif meme kanseri olan kadınların adjuvan tedavisinde
• Postmenopozal, hormon reseptörü (ER ve/veya PR reseptörü) pozitif, daha önce standart (5 yıl süre ile) tamoksifen kullanmış erken evre invazif meme kanserli hastalarda, uzamış adjuvan tedavide
• Metastatik ve lokal, ileri meme kanserli, hormon reseptörü (ER ve/veya PR) pozitif postmenopozal durumdaki kadın hastalarda ilk basamak tedavide endikedir.
• Ayrıca, tamoksifen tedavisinden sonra relaps ya da progresyon gösteren meme kanseri bulunan postmenopozal durumdaki kadınların tedavisinde de endikedir.

Letrozolün Geri Ödemesi Var mı?

Kanser tedavisinde; tedavi protokolünü gösterir sağlık kurulu raporuna dayanılarak uzman hekimlerce reçetelendirilebilir.

TİTCK Ek Onay Almadan Kullanılabilecek Endikasyonlar

• İleri evre endometriyum kanseri
  • ER pozitifliği olan ve en az iki basamak kemoterpi sonrasında hastalığı progrese olan hastalarda kullanımı uygundur.
• Erken evre meme kanseri
  • Premenapozal meme kanserinde kullanımı uygundur.
• Evre IV meme kanseri
  • Premenapozal meme kanserinde kullanımı uygundur.

Direnç Mekanizması

• ER (östrojen reseptörü) ekspresyonunda azalma.
• Letrozole olan bağlanma afinitesini azaltan ER mutasyonları.
• EGFR, HER2/neu, IGF-1R veya TGF-β gibi büyüme faktörü reseptörlerinin aşırı ekspresyonu, letrozolün inhibitör etkilerini azaltabilir.
• ESR1 mutasyonlarının varlığı.

Farmakokinetik Özellikler

• Emilim
  • Oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Besinler oral emilimi etkilemez.

•  Dağılım
  • Periferik dokularda ve meme kanseri hücrelerinde belirgin şekilde birikir.

•  Metabolizma
  • Karaciğerde sitokrom P450 sistemi ile metabolize edilir. Glukuronidasyon süreci inaktif metabolitlere yol açar. Ana ilaç ve metabolitler böbrekler yoluyla atılır; dozun %75–90’ı idrarla atılır.

Dozaj

• Metastatik hastalık: 2.5 mg ağızdan, günde bir kez, hastalık ilerleyene kadar.
• Adjuvan tedavi: 2.5 mg ağızdan, günde bir kez, hastalık nüks edene kadar.

İlaç Etkileşimleri

• CYP3A4 indükleyicileri: Fenitoin, karbamazepin, rifampin, fenobarbital ve St. John’s Wort gibi ilaçlar, letrozolün metabolizmasını artırarak ilacın etkili seviyelerini azaltabilir.
• CYP3A4 inhibitörleri: Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin ve klaritromisin gibi ilaçlar, letrozolün metabolizmasını azaltarak toksisite riskini artırabilir.
• Varfarin: Coumarin türevli antikoagülan alan hastalar, pıhtılaşma parametrelerindeki (PT ve INR) değişiklikler ve/veya kanama açısından yakından izlenmelidir. Varfarin dozu, letrozol tedavisinde dikkatlice ayarlanmalıdır.
• Klopidogrel (Plavix): Letrozol, CYP2C19 inhibitörü olarak klopidogrelin etkinliğini azaltabilir.

Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar

1. Letrozol sadece postmenopozal kadınlar için endikedir. Premenopozal kadınlarda etkinlik kanıtlanmamıştır ve bu popülasyonda benign over tümörleri ve kistik over hastalığı riski artabilir.
2. Karaciğer fonksiyonu anormal olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Siroz veya ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz %50 azaltılmalı ve her iki günde bir 2.5 mg verilmelidir.
3. Glukokortikoid ve/veya mineralokortikoid replasmanına gerek yoktur.
4. Osteoporozu olan veya osteoporoz riski bulunan kadınlar, tedavi başlangıcında ve düzenli aralıklarla kemik dansitometri ile izlenmelidir. Gerekirse osteoporoz tedavisi veya önleyici tedavi başlatılmalıdır.
5. Letrozol yiyeceklerle birlikte veya yemeksiz alınabilir.
6. Hamilelik kategorisi D. Emzirme yapılmamalıdır.

Letrozolün Yan Etkileri Nelerdir?

En sık olandan en seyrek olana göre yan etkiler şu şekilde bildirilmştir:

• Hafif kas-iskelet ağrıları ve artraljiler en yaygın yan etkilerdir.
• Baş ağrısı ve yorgunluk.
• Hafif bulantı, nadiren kusma ve iştahsızlık.
• Hastaların %10’undan azında sıcak basmaları.
• Serum transaminazları ve bilirubin düzeylerinde hafif yükselmelerle hepatotoksisite.
• Nadir tromboembolik olaylar.