Was ist Opdivo Qvantig (subkutanes Nivolumab)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

FDA-Zulassung: Ja. Datum der Erstzulassung: 27. Dezember 2024

Handelsname: Opdivo Qvantig

Wirkstoffe: Nivolumab und rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)

Art der Anwendung: Subkutane Injektion unter die Haut

Wirkstoffklasse: Hemmer des Programmed-Death-Rezeptors-1 (PD-1)

Kategorie: Immuncheckpoint-Inhibitor (Immuntherapie)

Hersteller: Bristol Myers Squibb

Verfügbarkeit in der Türkei: In der Türkei bislang nicht zugelassen.

Zugelassene Krebsarten: Opdivo Qvantig ist für die subkutane Anwendung bei zahlreichen soliden Tumorindikationen zugelassen, für die zuvor intravenöses (IV) Opdivo zugelassen war. Dazu gehören:

• Melanom: Adjuvante Behandlung eines vollständig entfernten Melanoms im Stadium IIB, IIC, III oder IV. Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom.
• Nierenzellkarzinom (RCC): Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC. RCC nach antiangiogener Behandlung
• Lungenkrebs: Nicht resezierbarer oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC). Als neoadjuvante und adjuvante Behandlung
• Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC): Fortgeschrittenes oder metastasiertes HNSCC nach platinbasierter Behandlung
• Urothelkarzinom (Blasenkrebs): Adjuvante Behandlung bei Hochrisikopatienten nach radikaler Resektion. Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung. Krankheitsprogression nach platinbasierter Behandlung.
• Magen-, gastroösophageale Übergangs- und Speiseröhrenkarzinome: Adjuvante Behandlung bei Resterkrankung nach neoadjuvanter Radiochemotherapie. Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung
• Kolorektaler Krebs: Metastasierter kolorektaler Krebs mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder defekter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR)
• Hepatozelluläres Karzinom (HCC): Behandlung nach Sorafenib.
• Malignes Pleuramesotheliom: Erstlinienbehandlung bei nicht resezierbarer Erkrankung

Was ist Opdivo Qvantig (subkutanes Nivolumab), und wie wirkt es?

Opdivo Qvantig ist eine subkutan verabreichte Form des in der Krebsbehandlung eingesetzten Immuntherapeutikums Nivolumab in Kombination mit rekombinanter humaner Hyaluronidase (rHuPH20). Nivolumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den Rezeptor Programmed Cell Death 1 (PD-1) und gehört zu den Immuncheckpoint-Inhibitoren. Opdivo Qvantig wurde entwickelt, um die gleiche biologische Wirksamkeit wie intravenöses (IV) Opdivo zu erreichen. Sein Vorteil liegt jedoch in der kürzeren Anwendung unter die Haut innerhalb von ungefähr 3-5 Minuten.

Wie wirkt es?

Der Wirkmechanismus von Opdivo Qvantig beruht auf dem Zusammenwirken zweier Hauptbestandteile:

• Nivolumab (Anti-PD-1-Antikörper): PD-1 ist ein Checkpoint-Rezeptor auf der Oberfläche von T-Zellen. Krebszellen aktivieren diesen Signalweg durch die Expression der Liganden PD-L1/PD-L2 und verhindern dadurch, dass T-Zellen sie abtöten. Nivolumab bindet an PD-1 und blockiert diese Wechselwirkung. So wird das Immunsystem reaktiviert, und T-Zellen können Tumorzellen erkennen und zerstören.
• Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20): Dieses Enzym baut Hyaluronan im Unterhautgewebe ab und erhöht dadurch dessen Durchlässigkeit. So können sich großmolekulare Wirkstoffe wie monoklonale Antikörper im subkutanen Gewebe schneller und wirksamer verteilen. Es ermöglicht eine leichtere und effizientere Aufnahme von Nivolumab aus der Unterhaut.

Geschichte der Zulassung durch die FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

27. Dezember 2024: Die FDA ließ Opdivo Qvantig (Nivolumab und Hyaluronidase-nvhy) als subkutane Injektion für die meisten soliden Tumorindikationen zu, die zuvor für Opdivo (Nivolumab) zugelassen worden waren.

Zulassung in der Türkei

Derzeit besteht in der Türkei keine offizielle Zulassung. Ein Zugang über die Beschaffung von Arzneimitteln aus dem Ausland könnte jedoch möglich sein. In der aktuellen „Liste aktiver Auslandsarzneimittel“ der Türkischen Apothekervereinigung (TEB) ist es nicht enthalten.

Resistenzmechanismus

• Immunsuppressive Tumormikroumgebung (TME): Die Tumorumgebung kann zahlreiche hemmende Zellen wie Treg und MDSC enthalten, die das Eindringen und die Aktivität von T-Zellen verhindern. Selbst bei PD-1-Blockade ist dann keine vollständige Aktivierung des Immunsystems möglich.
• Geringe oder fehlende PD-L1-Expression: Nivolumab verhindert die Wechselwirkung zwischen PD-1 und PD-L1. Manche Tumoren produzieren jedoch kein oder nur sehr wenig PD-L1 → in dieser Situation wirkt eine PD-1-Blockade nicht.
• Gestörte Antigenpräsentation: Damit T-Zellen sie erkennen, müssen Tumorzellen ihre Antigene über MHC- beziehungsweise HLA-Klasse-I-Moleküle präsentieren. Verliert der Tumor Bestandteile der Antigenpräsentation wie β2-Mikroglobulin (B2M), können T-Zellen ihn nicht erkennen, und es entsteht eine Immunflucht.
• Mutationen im JAK/STAT-Signalweg: Mutationen in den an der Interferonsignalübertragung beteiligten Genen JAK1/JAK2 stören die durch Interferon-γ vermittelte Immunantwort. Selbst wenn T-Zell-Aktivität den Tumor erreicht, bleibt die Tumorzelle unbeeinflusst, und es entwickelt sich Resistenz.
• Aktivierung alternativer Wege der Immunflucht:Der Tumor kann zusätzlich zu PD-1/PD-L1 weitere Checkpoints wie LAG-3, TIM-3 oder TIGIT aktivieren. Trotz PD-1-Blockade setzt sich die Immunflucht fort.
• Immunbezogenes genetisches Profil der Tumorzelle: Als „kalt“ bezeichnete Tumorarten mit geringer T-Zell-Infiltration und fehlendem Zugang für das Immunsystem, beispielsweise Bauchspeicheldrüsenkrebs, sind von Natur aus gegenüber Immuntherapien resistent.

Resorption

• Applikationsweg: subkutane (SC) Injektion.
• Resorptionsprofil: Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) ermöglicht eine schnelle und effiziente Aufnahme großer Antikörpervolumina aus dem Unterhautgewebe.
• Tmax, die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration, liegt üblicherweise bei 2–7 Tagen.
• Bioverfügbarkeit: Etwa 82% — ein Wert, der der intravenösen Anwendung recht nahekommt.
• Die subkutane Aufnahme ist langsam und lang anhaltend, sodass die Plasmaspiegel gleichmäßiger bleiben.

Verteilung

• Das Verteilungsvolumen (Vd) beträgt etwa 8 L und weist auf eine begrenzte extravaskuläre Verteilung hin.
• Plasmaproteinbindung: Es besteht eine hochspezifische Bindung. Eine breite Bindung an Plasmaproteine wie bei klassischen Arzneimitteln findet jedoch nicht statt.
• Der Wirkstoff reichert sich insbesondere im Lymphsystem und in Bereichen hoher Immunaktivität innerhalb der Tumormikroumgebung an.

Metabolismus

• Nivolumab ist kein niedermolekulares Arzneimittel und wird daher nicht durch klassische Leberenzyme wie CYP450 verstoffwechselt.
• Wie körpereigene IgG-Antikörper wird es auf natürliche Weise durch lysosomale Proteolyse bis zu Aminosäuren abgebaut. Dieser Vorgang findet überwiegend im retikuloendothelialen System (RES) statt.

Ausscheidung

• Halbwertszeit (t½): durchschnittlich 25 Tage, mit einer möglichen Spanne von 20–30 Tagen.
• Ausscheidungsweg: Es wird nicht unverändert über Nieren oder Galle ausgeschieden.
• Wie natürliche Proteine wird es im Körper vollständig katabolisiert.
• Bei regelmäßiger Anwendung werden nach ungefähr 12 Wochen stabile Blutspiegel erreicht.
• Aufgrund der langen Halbwertszeit kann Opdivo Qvantig üblicherweise in Abständen von 2, 3 oder 4 Wochen verabreicht werden.
• Das pharmakokinetische Profil der subkutanen Form wurde auf Gleichwertigkeit mit der intravenösen Form optimiert.

Dosierung und Intervalle

• Allgemeine Dosierung für alle zugelassenen soliden Tumorindikationen: Nivolumab 600 mg + Hyaluronidase-nvhy 10000 U / 5 mL
• Anwendung: Subkutane Injektion unter die Haut; je nach Indikation einmal wöchentlich beziehungsweise alle 3 oder 4 Wochen.
• Anwendungsdauer: Etwa 3–5 Minuten

Arzneimittelwechselwirkungen

• Immunsuppressive Arzneimittel: Kortikosteroide wie Prednison und Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus können die Wirkung von Opdivo Qvantig vermindern. Sie unterdrücken das Immunsystem und hemmen dadurch die Aktivierung von T-Zellen. Hoch dosierte systemische Kortikosteroide sollten nur in Notfällen und kurzzeitig eingesetzt werden.
• Andere Immuncheckpoint-Inhibitoren in Kombinationen: Bei gemeinsamer Anwendung mit beispielsweise Ipilimumab (Anti-CTLA-4) nimmt die Wirksamkeit zu, zugleich steigt aber das Risiko immunvermittelter Nebenwirkungen (irAE). Bei Kombinationstherapien müssen die Patienten engmaschig überwacht werden.
• Lebendimpfstoffe: Lebende virale oder bakterielle Impfstoffe wie Influenza-Lebendimpfstoff, BCG oder MMR können die Immunantwort verändern. Patienten unter Immuntherapie dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten.
• Arzneimittel, die Infektionen begünstigen: Biologische Wirkstoffe wie TNF-Hemmer können latente Infektionen, beispielsweise Tuberkulose, aktivieren. Bei gemeinsamer Anwendung mit Opdivo kann das Infektionsrisiko steigen.
• Hämatologische Arzneimittel und Chemotherapien: Bei gleichzeitiger Anwendung zytotoxischer Wirkstoffe kann die Immunantwort abgeschwächt oder eine Immunreaktion verdeckt werden.

Worauf geachtet werden muss

• Autoimmunerkrankungen: Bei Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen wie Lupus, rheumatoider Arthritis oder chronisch-entzündlicher Darmerkrankung können Immuntherapien diese Erkrankungen verschlimmern. Bei aktiver Autoimmunerkrankung ist Vorsicht erforderlich; gegebenenfalls sind alternative Behandlungen zu erwägen.
• Patienten nach Organtransplantation: Die Stimulation der Immunantwort kann bei transplantierten Patienten, insbesondere nach Nieren- oder Lebertransplantation, zu einer Abstoßung des Transplantats führen. Nach einer Organtransplantation wird die Anwendung daher im Allgemeinen nicht empfohlen.
• Patienten unter immunsuppressiver Behandlung: Hoch dosierte Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können die immunaktivierende Wirkung von Nivolumab abschwächen. Wenn Kortikosteroide nicht zwingend erforderlich sind, sollten sie möglichst niedrig dosiert und nur kurzzeitig eingesetzt werden.
• Lebendimpfstoffe: Immuntherapien wie Nivolumab können Sicherheit und Wirksamkeit von Lebendimpfstoffen beeinträchtigen. Lebendimpfstoffe wie MMR, Gelbfieber oder BCG dürfen während der Behandlung nicht verabreicht werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Es wird angenommen, dass Nivolumab die Plazentaschranke überwinden kann. Ob es in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt; eine Wirkung auf das Immunsystem wird jedoch angenommen. Es darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden und wird während der Stillzeit nicht empfohlen.
• Nieren- und Leberinsuffizienz: Da Nivolumab nicht über Leber oder Nieren ausgeschieden wird, ist meist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei fortgeschrittener Lebererkrankung müssen jedoch die Leberwerte überwacht werden. Ein Anstieg der Leberenzyme kann auf eine immunvermittelte Hepatitis hinweisen.
• Besonderheiten der subkutanen Anwendung: Bei geschädigter Haut an der vorgesehenen Injektionsstelle, etwa durch Dermatitis, Geschwüre oder Infektionen, sollte die Injektion verschoben oder eine andere Stelle gewählt werden. Lokale Reaktionen wie Rötung, Verhärtung und Schmerzen sind meist leicht, müssen jedoch überwacht werden.
• Risiko immunvermittelter Nebenwirkungen: Unter Opdivo Qvantig können systemische Toxizitäten wie Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Thyreoiditis, Dermatitis und Nephritis auftreten. Die Patienten müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden. Bei Symptomen ist frühzeitig einzugreifen, beispielsweise mit Steroiden.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen können je nach Patient und Indikation unterschiedlich ausfallen. Immunvermittelte Nebenwirkungen wie Pneumonie, Kolitis oder Thyreoiditis lassen sich meist durch frühe Erkennung und Behandlung kontrollieren.

• Müdigkeit 35%
• Durchfall 26%
• Juckreiz 22%
• Hautausschlag 20%
• Übelkeit 19%
• Appetitlosigkeit 18%
• Schilddrüsenstörungen (Unter- oder Überfunktion) 15%
• Schmerzen am Bewegungsapparat (Arthralgie, Myalgie) 14%
• Husten 13%
• Fieber 12%
• Erbrechen 11%
• Schwäche 10%
• Reaktionen an der Injektionsstelle 10%
• Kopfschmerzen 9%
• Erhöhte Leberenzyme (AST/ALT) 8%
• Hyponatriämie 7%
• Nephritis (Nierenentzündung) 5%
• Pneumonie (Lungenentzündung) 3–5%
• Immunvermittelte Kolitis 3–4%
• Endokrine Störungen (Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz) 2–3%
• Schwere Hautreaktionen, beispielsweise toxische epidermale Nekrolyse, <1%
• Anaphylaxie / Überempfindlichkeitsreaktionen <1%