Opdivo Qvantig (Subkutan Nivolumab) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
FDA Onayı: Evet. İlk Onay Tarihi: 27 Aralık 2024
Ticari Adı: Opdivo Qvantig
Etken Maddeler: Nivolumab ve rekombinant insan hyaluronidaz (rHuPH20)
Uygulama Şekli: Subkutan (deri altı) enjeksiyon
Sınıfı: Programlanmış ölüm reseptörü-1 (PD-1) inhibitörü
Kategori: İmmün kontrol noktası inhibitörü (immünoterapi)
Üretici: Bristol Myers Squibb
Türkiye Dağılımı: Henüz Türkiye'de ruhsatlı değildir.
Onaylı Olduğu Kanser Türleri: Opdivo Qvantig, daha önce intravenöz (IV) Opdivo için onaylanmış olan birçok katı tümör endikasyonunda subkutan kullanım için onaylanmıştır. Bu endikasyonlar arasında şunlar bulunmaktadır:
- Melanom: Tamamen çıkarılmış evre IIB, IIC, III veya IV melanomun adjuvan tedavisi. Resektabl olmayan veya metastatik melanom.
- Böbrek Hücreli Karsinom (RCC): İleri evre RCC'nin birinci basamak tedavisi. Anti-anjiyojenik tedavi sonrası RCC
- Akciğer Kanseri: Resektabl olmayan veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) Neoadjuvan ve adjuvan tedavi olarak
- Baş ve Boyun Yassı Hücreli Karsinomu (BBYHK): Platin bazlı tedavi sonrası ilerlemiş veya metastatik BYHK
- Ürotelyal Karsinom (Mesane Kanseri): Radikal rezeksiyon sonrası yüksek riskli hastalarda adjuvan tedavi. İlerlemiş veya metastatik hastalıkta birinci basamak tedavi. Platin bazlı tedavi sonrası hastalık progresyonu.
- Mide, Gastroözofageal Bileşke ve Özofagus Kanserleri: Neoadjuvan kemoradyoterapi sonrası rezidüel hastalıkta adjuvan tedavi. İlerlemiş veya metastatik hastalıkta birinci basamak tedavi
- Kolorektal Kanser: Mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) veya DNA yanlış eşleşme onarımı yetersiz (dMMR) metastatik kolorektal kanser
- Hepatoselüler Karsinom (HCC): Sorafenib sonrası tedavi.
- Malign Plevral Mezotelyoma: Resektabl olmayan hastalıkta birinci basamak tedavi
Opdivo Qvantig (Subkutan Nivolumab) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Opdivo Qvantig, kanser tedavisinde kullanılan immünoterapötik ajan nivolumabın, rekombinant insan hyaluronidaz (rHuPH20) ile kombine edilmiş subkutan (deri altı) uygulanan bir formudur. Nivolumab, programlanmış hücre ölümü 1 (PD-1) reseptörünü hedef alan bir monoklonal antikordur ve immün kontrol noktası inhibitörleri sınıfındadır. Opdivo Qvantig, intravenöz (IV) Opdivo ile aynı biyolojik etkililiğe sahip olacak şekilde geliştirilmiştir; ancak avantajı, daha kısa sürede (yaklaşık 3-5 dakika) deri altına uygulanabilmesidir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Opdivo Qvantig’in etki mekanizması, iki ana bileşenin sinerjik çalışmasına dayanır:
- Nivolumab (Anti-PD-1 Antikoru): PD-1, T hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir kontrol noktası reseptörüdür. Kanser hücreleri, PD-L1/PD-L2 ligantlarını ifade ederek bu yolu aktive eder ve T hücrelerinin kendilerini öldürmesini engeller. Nivolumab, PD-1’e bağlanarak bu etkileşimi bloke eder. Bu sayede bağışıklık sistemi yeniden aktive olur ve T hücreleri tümör hücrelerini tanıyıp yok edebilir.
- Rekombinant İnsan Hyaluronidaz (rHuPH20): Bu enzim, derialtı dokulardaki hyaluronanı parçalayarak doku geçirgenliğini artırır.Böylece, büyük moleküllü ilaçların (örneğin monoklonal antikorların) subkutan dokuda daha hızlı ve etkili dağılmasını sağlar.Nivolumab’ın deri altına daha rahat ve etkili şekilde emilmesine olanak tanır.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
27 Aralık 2024: FDA, Opdivo Qvantig (nivolumab ve hyaluronidaz-nvhy) subkutan enjeksiyon formunu, daha önce Opdivo (nivolumab) için onaylanmış olan çoğu solid tümör endikasyonu için kullanımına onayladı.
Türkiye Ruhsatı
Şu an için Türkiye'de resmi olarak ruhsatlı değildir. Ancak, yurtdışı ilaç temin aracılığıyla erişim mümkün olabilir. Türk Eczacıları Birliği'nin (TEB) yayımladığı güncel "Yurtdışı Aktif İlaç Listesi"nde yer almamaktadır.
Direnç Mekanizması
- Tümör Mikrosim ortamının (TME) immün baskılayıcı olması: Tümör çevresi, T hücrelerinin tümöre girmesini ve etkinliğini engelleyen baskılayıcı hücrelerle (Treg, MDSC) dolu olabilir.PD-1 blokajı yapılsa bile, bağışıklık sisteminin tam aktivasyonu sağlanamaz.
- PD-L1 ekspresyonunun düşük olması veya hiç olmaması: Nivolumab, PD-1/PD-L1 etkileşimini engeller.Ancak bazı tümörler, PD-L1’i hiç üretmeyebilir ya da çok düşük düzeyde ifade edebilir → bu durumda PD-1 blokajı işe yaramaz.
- Antijen sunumunun bozulması: Tümör hücreleri, T hücreleri tarafından tanınmak için MHC (HLA) sınıf I molekülleri aracılığıyla tümör antijenlerini sunmalıdır. Eğer tümör, β2-mikroglobulin (B2M) gibi antijen sunumu bileşenlerini kaybederse, T hücreleri onu tanıyamaz ve immün kaçış oluşur.
- JAK/STAT yolunda mutasyonlar: İnterferon sinyallemesinde görev alan JAK1/JAK2 genlerinde oluşan mutasyonlar, interferon-γ aracılı bağışıklık yanıtını bozar. T hücresi aktivitesi tümöre ulaşsa bile tümör hücresi etkilenmez ve direnç gelişir.
- Alternatif immün kaçış yollarının aktivasyonu:Tümör, PD-1/PD-L1 dışındaki kontrol noktalarını da aktive edebilir (LAG-3, TIM-3, TIGIT gibi).PD-1 blokajına rağmen immün kaçış devam eder.
- Tümör hücresinin bağışıklıkla ilişkili genetik profili: “Soğuk tümörler” olarak bilinen, T hücresi infiltrasyonu düşük ve bağışıklık sistemine kapalı tümör tipleri (örn: pankreas kanseri), immünoterapilere doğal olarak dirençlidir.
Emilim
- Uygulama yolu: Subkutan (SC) enjeksiyon.
- Emilim profili: Rekombinant insan hyaluronidaz (rHuPH20) sayesinde, geniş hacimli antikorun deri altından hızlı ve verimli bir şekilde emilmesi sağlanır.
- Tmax (maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi): Genellikle 2–7 gün içinde gerçekleşir.
- Biyoyararlanım: Yaklaşık %82 — bu, IV uygulamaya oldukça yakın bir seviyedir.
- SC yoldan emilim yavaş ve uzamış olup, plazma seviyeleri daha sabit kalır.
Dağılım
- Dağılım hacmi (Vd): Yaklaşık 8 L, bu da sınırlı ekstravasküler dağılıma işaret eder.
- Plazma proteinlerine bağlanma: Yüksek spesifik bağlanma gösterir, ancak klasik anlamda farmasötik ilaçlar gibi plazma proteinlerine yaygın bağlanmaz.
- Özellikle lenfatik sistem ve tümör mikroçevresinde yüksek bağışıklık aktivitesi olan bölgelerde yoğunlaşır.
Metabolizma
- Nivolumab küçük moleküllü bir ilaç değil; bu nedenle klasik karaciğer enzimleri (örneğin CYP450) ile metabolize edilmez.
- Vücutta, endojen IgG antikorları gibi doğal yolla yıkılır: Lizozomal proteoliz ile amino asitlerine kadar parçalanır. Bu süreç esas olarak retiküloendotelyal sistemde (RES) gerçekleşir.
Atılım
- Yarı ömrü (t½): Ortalama 25 gün (20–30 gün aralığında değişebilir).
- Atılım yolu: Böbrek veya safra yoluyla değişmemiş olarak atılmaz.
- Vücutta doğal proteinler gibi tamamen katabolize edilir.
- Düzenli kullanımla birlikte, kanda kararlı (stabil) düzeylere yaklaşık 12 haftada ulaşılır.
- Uzun yarı ömrü sayesinde, Opdivo Qvantig genellikle 2, 3 veya 4 haftalık aralıklarla uygulanabilir.
- Subkutan formun farmakokinetik profili, IV forma eşdeğer olacak şekilde optimize edilmiştir.
Doz Aralığı
- Genel Dozaj (Tüm Onaylı Solid Tümör Endikasyonları İçin): Nivolumab 600 mg + Hyaluronidaz-nvhy 10,000 U / 5 mL
- Uygulama: Subkutan enjeksiyon (deri altı), haftada bir kez, 3ya da 4 haftada bir olmak üzere endikasyona göre değişebilir.
- Uygulama süresi: Yaklaşık 3–5 dakika
İlaç Etkileşimleri
- İmmünsüpresif İlaçlar: Kortikosteroidler (örneğin prednizon), siklosporin, takrolimus gibi immünsüpresanlar, Opdivo Qvantig’in etkisini azaltabilir. Çünkü bu ilaçlar, bağışıklık sistemini baskılayarak T hücre aktivasyonunu engeller. Yüksek doz sistemik kortikosteroidler, ancak acil durumlarda ve kısa süreli kullanılmalıdır.
- Diğer İmmün Kontrol Noktası İnhibitörleri (Kombinasyonlarda): Örneğin ipilimumab (anti-CTLA-4) ile birlikte kullanıldığında etkinlik artar, ancak immün kaynaklı yan etkiler (irAE) riski de yükselir.Kombinasyon tedavilerde hastalar yakın izlenmelidir.
- Canlı Aşılar: Canlı viral veya bakteriyel aşılar (örneğin canlı influenza, BCG, MMR), bağışıklık yanıtını değiştirebilir. İmmünoterapi altında olan hastalara canlı aşı yapılmamalıdır.
- Enfeksiyon Gelişimini Tetikleyen İlaçlar: TNF inhibitörleri gibi biyolojik ajanlar, latent enfeksiyonları (örneğin tüberküloz) aktive edebilir. Opdivo ile birlikte kullanımı durumunda infeksiyon riski artabilir.
- Hematolojik İlaçlar ve Kemoterapiler: Sitotoksik ajanlarla birlikte kullanıldığında, immün sistem yanıtı zayıflayabilir veya bağışıklık tepkisi maskelenebilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Otoimmün Hastalıklar: Önceden lupus, romatoid artrit, inflamatuvar barsak hastalığı (IBH) gibi aktif otoimmün hastalığı olan hastalarda, immünoterapiler bu hastalıkları alevlendirebilir. Aktif otoimmün hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalı veya alternatif tedaviler düşünülmelidir.
- Organ Nakli Geçirmiş Hastalar: Organ nakli yapılan hastalarda (özellikle böbrek veya karaciğer nakli), immün yanıtın uyarılması greft reddine yol açabilir. Organ nakli geçirmiş hastalarda genellikle kullanılması önerilmez.
- İmmünsüpresif Tedavi Alan Hastalar: Yüksek doz kortikosteroid veya diğer immünsüpresif tedaviler, nivolumab’ın bağışıklık sistemini aktive etme etkisini azaltabilir. Kortikosteroid kullanımı zorunlu değilse, mümkünse düşük doz ve kısa süreli kullanılmalı.
- Canlı Aşılar: Nivolumab gibi immünoterapiler, canlı aşıların güvenliğini ve etkinliğini olumsuz etkileyebilir. Canlı aşılar (örneğin MMR, sarı humma, BCG) tedavi sırasında uygulanmamalıdır.
- Gebelik ve Emzirme: Nivolumab’ın plasenta bariyerini geçebildiği düşünülmektedir. Anne sütüyle atılımı bilinmemektedir, ancak bağışıklık sistemini etkileyebileceği varsayılır. Gebelikte kullanılmamalı. Emzirme süresince önerilmez.
- Böbrek ve Karaciğer Yetmezliği: Nivolumab karaciğer ve böbrekten atılmadığı için doz ayarlaması genellikle gerekmez, ancak: İleri evre karaciğer hastalığında karaciğer fonksiyonları takip edilmelidir. Karaciğer enzimlerinde artış, immün aracılı hepatit olabilir.
- Subkutan Uygulama ile İlgili Özel Durumlar: Uygulama bölgesinde cilt bütünlüğünün bozulduğu durumlarda (dermatit, ülser, enfeksiyon vb.) enjeksiyon ertelemeli veya alternatif bölge kullanılmalı. Enjeksiyon alanında reaksiyonlar (kızarıklık, sertlik, ağrı) oluşabilir, genellikle hafiftir, ancak izlenmelidir.
- İmmün Aracılı Yan Etkiler Riski: Opdivo Qvantig kullanımı sırasında aşağıdaki sistemik toksisiteler gelişebilir: Pnömonit, kolit, hepatit, tiroidit, dermatit, nefrit. Tedavi süresince hastalar yakın takip edilmeli, semptom geliştiğinde erken müdahale (örneğin steroid tedavisi) yapılmalıdır.
Yan Etkiler
Bu yan etkiler, hastaya ve endikasyona göre değişkenlik gösterebilir. İmmün sistem aracılı yan etkiler (pnömoni, kolit, tiroidit vb.) genellikle erken tanı ve müdahale ile kontrol altına alınabilir.
- Yorgunluk %35
- İshal %26
- Kaşıntı %22
- Döküntü %20
- Bulantı %19
- İştahsızlık %18
- Tiroid bozuklukları (hipotiroidi / hipertiroidi) %15
- Kas-iskelet ağrıları (artralji, miyalji) %14
- Öksürük %13
- Ateş %12
- Kusma %11
- Halsizlik %10
- Enjeksiyon bölgesinde reaksiyonlar %10
- Baş ağrısı %9
- Karaciğer enzimlerinde artış (AST/ALT) %8
- Hiponatremi %7
- Nefrit (böbrek iltihabı) %5
- Pnömoni (akciğer iltihabı) %3–5
- İmmün aracılı kolit %3–4
- Endokrin bozukluklar (hipofizit, adrenal yetmezlik) %2–3
- Ciddi cilt reaksiyonları (ör. toksik epidermal nekroliz) <%1
- Anafilaksi / aşırı duyarlılık reaksiyonları <%1
