Opdivo Qvantig (dərialtı nivolumab) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərcinin ödənilməsi

FDA təsdiqi: Bəli. İlk təsdiq tarixi: 27 dekabr 2024

Ticarət adı: Opdivo Qvantig

Təsiredici maddələr: Nivolumab və rekombinant insan hialuronidazası (rHuPH20)

Tətbiq üsulu: Subkutan (dərialtı) inyeksiya

Sinfi: Proqramlaşdırılmış ölüm reseptoru-1 (PD-1) inhibitoru

Kateqoriya: İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitoru (immunoterapiya)

İstehsalçı: Bristol Myers Squibb

Türkiyədə əlçatanlığı: Hələ Türkiyədə qeydiyyatdan keçməyib.

Təsdiqləndiyi xərçəng növləri: Opdivo Qvantig əvvəllər venadaxili (IV) Opdivo üçün təsdiqlənmiş bir çox solid şiş göstərişində dərialtı istifadə üçün təsdiqlənmişdir. Bu göstərişlərə aşağıdakılar daxildir:

• Melanoma: Tam çıxarılmış IIB, IIC, III və ya IV mərhələli melanomanın adyuvant müalicəsi. Rezeksiya olunmayan və ya metastatik melanoma.
• Böyrək hüceyrəli karsinoma (RCC): İrəliləmiş mərhələli RCC-nin birinci xətt müalicəsi. Antiangiogen müalicədən sonra RCC
• Ağciyər xərçəngi: Rezeksiya olunmayan və ya metastatik kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK); neoadyuvant və adyuvant müalicə kimi
• Baş-boyun yastıhüceyrəli karsinoması (HNSCC): Platin əsaslı müalicədən sonra irəliləmiş və ya metastatik HNSCC
• Urotelial karsinoma (sidik kisəsi xərçəngi): Radikal rezeksiyadan sonra yüksək riskli pasiyentlərdə adyuvant müalicə. İrəliləmiş və ya metastatik xəstəlikdə birinci xətt müalicəsi. Platin əsaslı müalicədən sonra xəstəliyin proqressiyası.
• Mədə, qastroezofageal birləşmə və qida borusu xərçəngləri: Neoadyuvant kimya-şüa müalicəsindən sonra qalıq xəstəlikdə adyuvant müalicə. İrəliləmiş və ya metastatik xəstəlikdə birinci xətt müalicəsi
• Kolorektal xərçəng: Yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI-H) və ya DNT uyğunsuzluqlarının təmir çatışmazlığı (dMMR) olan metastatik kolorektal xərçəng
• Hepatosellülar karsinoma (HCC): Sorafenibdən sonra müalicə.
• Bədxassəli plevra mezotelioması: Rezeksiya olunmayan xəstəlikdə birinci xətt müalicəsi

Opdivo Qvantig (dərialtı nivolumab) nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Opdivo Qvantig xərçəngin müalicəsində istifadə olunan immunoterapevtik vasitə nivolumabın rekombinant insan hialuronidazası (rHuPH20) ilə birləşdirilmiş, subkutan (dərialtı) tətbiq olunan formasıdır. Nivolumab proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü 1 (PD-1) reseptorunu hədəfləyən monoklonal anticisimdir və immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları sinfinə daxildir. Opdivo Qvantig venadaxili (IV) Opdivo ilə eyni bioloji effektivliyə malik olmaq üçün hazırlanmışdır; üstünlüyü isə daha qısa müddətdə (təxminən 3-5 dəqiqə) dəri altına tətbiq oluna bilməsidir.

Təsir mexanizmi necədir?

Opdivo Qvantig-in təsir mexanizmi iki əsas komponentin sinergik fəaliyyətinə əsaslanır:

• Nivolumab (anti-PD-1 anticismi): PD-1 T hüceyrələrinin səthində olan nəzarət nöqtəsi reseptorudur. Xərçəng hüceyrələri PD-L1/PD-L2 liqandlarını ekspressiya edərək bu yolu aktivləşdirir və T hüceyrələrinin onları məhv etməsinə mane olur. Nivolumab PD-1-ə bağlanaraq bu qarşılıqlı təsiri bloklayır. Beləliklə, immun sistemi yenidən aktivləşir və T hüceyrələri şiş hüceyrələrini tanıyıb məhv edə bilir.
• Rekombinant insan hialuronidazası (rHuPH20): Bu ferment dərialtı toxumalardakı hialuronanı parçalayaraq toxuma keçiriciliyini artırır. Beləliklə, irimolekullu dərmanların (məsələn, monoklonal anticisimlərin) dərialtı toxumada daha sürətli və effektiv paylanmasını təmin edir. Nivolumabın dəri altından daha asan və effektiv sorulmasına imkan verir.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

27 dekabr 2024: FDA Opdivo Qvantig-in (nivolumab və hialuronidaza-nvhy) dərialtı inyeksiya formasını əvvəllər Opdivo (nivolumab) üçün təsdiqlənmiş solid şiş göstərişlərinin əksəriyyətində istifadə üçün təsdiqlədi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Hazırda Türkiyədə rəsmi qeydiyyatdan keçməyib. Lakin xaricdən dərman təchizatı vasitəsilə əldə etmək mümkün ola bilər. Türkiyə Əczaçıları Birliyinin (TEB) dərc etdiyi cari "Xaricdən gətirilən aktiv dərmanlar siyahısı"nda yer almır.

Davamlılıq mexanizmi

• Şiş mikromühitinin (TME) immun sistemi yatıran xarakteri: Şişin ətrafı T hüceyrələrinin şişə daxil olmasına və fəaliyyətinə mane olan supressiv hüceyrələrlə (Treg, MDSC) dolu ola bilər. PD-1 blokadası aparılsa da, immun sisteminin tam aktivləşməsi təmin edilmir.
• PD-L1 ekspressiyasının aşağı olması və ya heç olmaması: Nivolumab PD-1/PD-L1 qarşılıqlı təsirinə mane olur. Lakin bəzi şişlər PD-L1-i heç istehsal etməyə və ya çox aşağı səviyyədə ekspressiya etməyə bilər → bu halda PD-1 blokadası işləmir.
• Antigen təqdimatının pozulması: Şiş hüceyrələri T hüceyrələri tərəfindən tanınmaq üçün MHC (HLA) I sinif molekulları vasitəsilə şiş antigenlərini təqdim etməlidir. Şiş β2-mikroqlobulin (B2M) kimi antigen təqdimatı komponentlərini itirərsə, T hüceyrələri onu tanıya bilmir və immun yayınma yaranır.
• JAK/STAT yolunda mutasiyalar: İnterferon siqnallaşmasında iştirak edən JAK1/JAK2 genlərindəki mutasiyalar interferon-γ vasitəli immun cavabı pozur. T hüceyrələrinin fəaliyyəti şişə çatsa da, şiş hüceyrəsi təsirlənmir və davamlılıq yaranır.
• Alternativ immun yayınma yollarının aktivləşməsi:Şiş PD-1/PD-L1-dən başqa nəzarət nöqtələrini də aktivləşdirə bilər (LAG-3, TIM-3, TIGIT kimi). PD-1 blokadasına baxmayaraq immun yayınma davam edir.
• Şiş hüceyrəsinin immunitetlə bağlı genetik profili: “Soyuq şişlər” kimi tanınan, T hüceyrə infiltrasiyası aşağı və immun sistemi üçün qapalı şiş növləri (məsələn, mədəaltı vəzi xərçəngi) immunoterapiyalara təbii davamlıdır.

Sorulma

• Tətbiq yolu: subkutan (SC) inyeksiya.
• Sorulma profili: rekombinant insan hialuronidazası (rHuPH20) sayəsində böyük həcmli anticismin dəri altından sürətli və səmərəli sorulması təmin edilir.
• Tmax (maksimum plazma konsentrasiyasına çatma müddəti): adətən 2–7 gün ərzində baş verir.
• Biomənimsənilmə: Təxminən 82% — bu, IV tətbiqə olduqca yaxın səviyyədir.
• SC yolla sorulma yavaş və uzunsürəndir, plazma səviyyələri daha sabit qalır.

Paylanma

• Paylanma həcmi (Vd): təxminən 8 L; bu, damardan kənara məhdud paylanmaya işarə edir.
• Plazma zülallarına bağlanma: yüksək spesifik bağlanma göstərir, lakin klassik dərmanlar kimi plazma zülallarına geniş şəkildə bağlanmır.
• Xüsusilə limfa sistemində və şiş mikromühitinin yüksək immun aktivlik olan bölgələrində toplanır.

Metabolizm

• Nivolumab kiçik molekullu dərman deyil; buna görə klassik qaraciyər fermentləri (məsələn, CYP450) ilə metabolizə olunmur.
• Orqanizmdə endogen IgG anticisimləri kimi təbii yolla parçalanır: lizosomal proteolizlə amin turşularına qədər parçalanır. Bu proses əsasən retikuloendotelial sistemdə (RES) baş verir.

Xaric olunma

• Yarımparçalanma müddəti (t½): orta hesabla 25 gün (20–30 gün arasında dəyişə bilər).
• Xaric olunma yolu: böyrək və ya öd yolu ilə dəyişmədən xaric olunmur.
• Orqanizmdə təbii zülallar kimi tamamilə katabolizə edilir.
• Müntəzəm istifadə ilə qanda sabit səviyyələrə təxminən 12 həftədə çatılır.
• Uzun yarımparçalanma müddəti sayəsində Opdivo Qvantig adətən 2, 3 və ya 4 həftəlik intervallarla tətbiq oluna bilər.
• Dərialtı formanın farmakokinetik profili IV formaya ekvivalent olmaq üçün optimallaşdırılmışdır.

Dozalararası interval

• Ümumi dozalama (bütün təsdiqlənmiş solid şiş göstərişləri üçün): Nivolumab 600 mg + Hialuronidaza-nvhy 10,000 U / 5 mL
• Tətbiq: Subkutan inyeksiya (dərialtı), həftədə bir dəfə, yaxud hər 3 və ya 4 həftədən bir olmaqla göstərişə görə dəyişə bilər.
• Tətbiq müddəti: Təxminən 3–5 dəqiqə

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• İmmunosupressiv dərmanlar: Kortikosteroidlər (məsələn, prednizon), siklosporin, takrolimus kimi immunosupressantlar Opdivo Qvantig-in təsirini azalda bilər. Çünki bu dərmanlar immun sistemini yatıraraq T hüceyrələrinin aktivləşməsinə mane olur. Yüksək dozalı sistemli kortikosteroidlər yalnız təcili hallarda və qısamüddətli istifadə edilməlidir.
• Digər immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları (birləşmələrdə): Məsələn, ipilimumabla (anti-CTLA-4) birlikdə istifadə edildikdə effektivlik artır, lakin immun mənşəli əlavə təsir (irAE) riski də yüksəlir. Kombinə müalicələrdə pasiyentlər yaxından izlənməlidir.
• Canlı vaksinlər: Canlı virus və ya bakteriya vaksinləri (məsələn, canlı qrip vaksini, BCG, MMR) immun cavabı dəyişə bilər. İmmunoterapiya alan pasiyentlərə canlı vaksin vurulmamalıdır.
• İnfeksiyanın yaranmasını tətikləyən dərmanlar: TNF inhibitorları kimi bioloji vasitələr gizli infeksiyaları (məsələn, vərəmi) aktivləşdirə bilər. Opdivo ilə birlikdə istifadə edildikdə infeksiya riski arta bilər.
• Hematoloji dərmanlar və kimyaterapiyalar: Sitotoksik vasitələrlə birlikdə istifadə edildikdə immun sisteminin cavabı zəifləyə və ya immun reaksiya gizlənə bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• Autoimmun xəstəliklər: Əvvəldən lupus, revmatoid artrit, iltihabi bağırsaq xəstəliyi (İBX) kimi aktiv autoimmun xəstəliyi olan pasiyentlərdə immunoterapiyalar bu xəstəlikləri kəskinləşdirə bilər. Aktiv autoimmun xəstəliyi olanlarda ehtiyatla istifadə edilməli və ya alternativ müalicələr nəzərdən keçirilməlidir.
• Orqan transplantasiyası keçirmiş pasiyentlər: orqan köçürülmüş pasiyentlərdə (xüsusilə böyrək və ya qaraciyər transplantasiyası) immun cavabın stimullaşdırılması transplantatın rədd edilməsinə səbəb ola bilər. Orqan transplantasiyası keçirmiş pasiyentlərdə istifadəsi adətən tövsiyə olunmur.
• İmmunosupressiv müalicə alan pasiyentlər: Yüksək dozalı kortikosteroid və ya digər immunosupressiv müalicələr nivolumabın immun sistemini aktivləşdirmə təsirini azalda bilər. Kortikosteroid istifadəsi məcburi deyilsə, mümkün qədər aşağı dozada və qısamüddətli istifadə edilməlidir.
• Canlı vaksinlər: nivolumab kimi immunoterapiyalar canlı vaksinlərin təhlükəsizliyinə və effektivliyinə mənfi təsir edə bilər. Canlı vaksinlər (məsələn, MMR, sarı qızdırma, BCG) müalicə zamanı tətbiq edilməməlidir.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Nivolumabın plasentar baryeri keçə bildiyi düşünülür. Ana südünə keçməsi məlum deyil, lakin immun sisteminə təsir edə biləcəyi güman olunur. Hamiləlikdə istifadə edilməməlidir. Ana südü ilə qidalandırma dövründə tövsiyə olunmur.
• Böyrək və qaraciyər çatışmazlığı: nivolumab qaraciyərdən və böyrəkdən xaric olunmadığı üçün dozanın tənzimlənməsi adətən lazım deyil, lakin irəliləmiş qaraciyər xəstəliyində qaraciyər funksiyaları izlənməlidir. Qaraciyər fermentlərinin artması immun vasitəli hepatit ola bilər.
• Dərialtı tətbiqlə bağlı xüsusi hallar: Tətbiq yerində dəri bütövlüyü pozulubsa (dermatit, xora, infeksiya və s.), inyeksiya təxirə salınmalı və ya alternativ yer seçilməlidir. İnyeksiya sahəsində reaksiyalar (qızartı, sərtləşmə, ağrı) yarana bilər; adətən yüngüldür, lakin izlənməlidir.
• İmmun vasitəli əlavə təsir riski: Opdivo Qvantig istifadəsi zamanı aşağıdakı sistemli toksikliklər yarana bilər: pnevmonit, kolit, hepatit, tireoidit, dermatit, nefrit. Müalicə müddətində pasiyentlər yaxından izlənməli, simptom yarandıqda erkən müdaxilə (məsələn, steroid müalicəsi) edilməlidir.

Əlavə təsirlər

Bu əlavə təsirlər pasiyentə və göstərişə görə dəyişə bilər. İmmun sistemi vasitəli əlavə təsirlər (pnevmoniya, kolit, tireoidit və s.) adətən erkən diaqnostika və müdaxilə ilə nəzarətə alına bilər.

• Yorğunluq 35%
• İshal 26%
• Qaşınma 22%
• Səpgi 20%
• Ürəkbulanma 19%
• İştahasızlıq 18%
• Qalxanabənzər vəzi pozğunluqları (hipotireoz / hipertireoz) 15%
• Əzələ-skelet ağrıları (artralgiya, mialgiya) 14%
• Öskürək 13%
• Qızdırma 12%
• Qusma 11%
• Halsızlıq 10%
• İnyeksiya yerində reaksiyalar 10%
• Baş ağrısı 9%
• Qaraciyər fermentlərinin artması (AST/ALT) 8%
• Hiponatremiya 7%
• Nefrit (böyrək iltihabı) 5%
• Pnevmoniya (ağciyər iltihabı) 3–5%
• İmmun vasitəli kolit 3–4%
• Endokrin pozğunluqlar (hipofizit, böyrəküstü vəzi çatışmazlığı) 2–3%
• Ciddi dəri reaksiyaları (məsələn, toksik epidermal nekroliz) <1%
• Anafilaksiya / yüksək həssaslıq reaksiyaları <1%