Что такое Opdivo Qvantig (подкожный ниволумаб)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение расходов

Одобрение FDA: Да. Дата первого одобрения: 27 декабря 2024 года

Торговое название: Opdivo Qvantig

Действующие вещества: Ниволумаб и рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20)

Способ введения: Подкожная инъекция

Класс: Ингибитор рецептора программируемой смерти-1 (PD-1)

Категория: Ингибитор иммунных контрольных точек (иммунотерапия)

Производитель: Bristol Myers Squibb

Доступность в Турции: В Турции пока не зарегистрирован.

Виды рака, при которых одобрен: Opdivo Qvantig одобрен для подкожного применения по многим показаниям при солидных опухолях, ранее одобренным для внутривенного (IV) Opdivo. Среди этих показаний:

• Меланома: Адъювантное лечение полностью удаленной меланомы стадий IIB, IIC, III или IV. Неоперабельная или метастатическая меланома.
• Почечно-клеточный рак (RCC): Первая линия распространенного RCC. RCC после антиангиогенной терапии
• Рак легкого: Неоперабельный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В качестве неоадъювантного и адъювантного лечения
• Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ): Распространенный или метастатический ПРГШ после терапии на основе платины
• Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря): Адъювантное лечение пациентов высокого риска после радикальной резекции. Первая линия распространенного или метастатического заболевания. Прогрессирование после терапии на основе платины.
• Рак желудка, гастроэзофагеального перехода и пищевода: Адъювантное лечение остаточного заболевания после неоадъювантной химиолучевой терапии. Первая линия распространенного или метастатического заболевания
• Колоректальный рак: Метастатический колоректальный рак с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR)
• Гепатоцеллюлярный рак (HCC): Лечение после сорафениба.
• Злокачественная мезотелиома плевры: Первая линия неоперабельного заболевания

Что такое Opdivo Qvantig (подкожный ниволумаб)? Каков механизм его действия?

Opdivo Qvantig — подкожная форма иммунотерапевтического препарата ниволумаба, применяемого при раке, в сочетании с рекомбинантной гиалуронидазой человека (rHuPH20). Ниволумаб — моноклональное антитело против рецептора программируемой клеточной смерти 1 (PD-1), относящееся к ингибиторам иммунных контрольных точек. Opdivo Qvantig разработан для такой же биологической эффективности, как у внутривенного (IV) Opdivo; преимущество заключается в более быстром подкожном введении — примерно за 3-5 минут.

Каков механизм действия?

Действие Opdivo Qvantig основано на синергической работе двух основных компонентов:

• Ниволумаб (антитело против PD-1): PD-1 — рецептор контрольной точки на поверхности T-клеток. Раковые клетки активируют этот путь, экспрессируя лиганды PD-L1/PD-L2, и препятствуют своему уничтожению T-клетками. Ниволумаб связывается с PD-1 и блокирует взаимодействие. Это вновь активирует иммунную систему, позволяя T-клеткам распознавать и уничтожать опухолевые клетки.
• Рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20): Фермент расщепляет гиалуронан в подкожных тканях, повышая их проницаемость. Это обеспечивает более быстрое и эффективное распределение крупных молекул, например моноклональных антител, в подкожной ткани и облегчает эффективное всасывание ниволумаба после подкожного введения.

История одобрения FDA (Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

27 декабря 2024 года: FDA одобрило подкожную инъекционную форму Opdivo Qvantig (ниволумаб и гиалуронидаза-nvhy) по большинству ранее одобренных показаний Opdivo (ниволумаба) при солидных опухолях.

Регистрация в Турции

В настоящее время в Турции официально не зарегистрирован. Однако доступ может быть возможен через поставку зарубежных препаратов. В актуальном «Перечне активных зарубежных препаратов» Турецкой ассоциации фармацевтов (TEB) отсутствует.

Механизмы устойчивости

• Иммуносупрессивное опухолевое микроокружение (TME): Вокруг опухоли могут преобладать подавляющие клетки Treg и MDSC, препятствующие проникновению и действию T-клеток. Даже при блокаде PD-1 полной активации иммунной системы не происходит.
• Низкая экспрессия PD-L1 или ее отсутствие: Ниволумаб блокирует взаимодействие PD-1/PD-L1. Однако некоторые опухоли не производят PD-L1 или экспрессируют его очень мало → в этой ситуации блокада PD-1 не работает.
• Нарушение презентации антигенов: Для распознавания T-клетками опухолевые клетки должны представлять опухолевые антигены через молекулы MHC (HLA) класса I. Если опухоль утрачивает компоненты презентации, например β2-микроглобулин (B2M), T-клетки не могут ее распознать и возникает иммунное уклонение.
• Мутации пути JAK/STAT: Мутации генов JAK1/JAK2, участвующих в передаче интерферонового сигнала, нарушают иммунный ответ, опосредованный интерфероном-γ. Даже если активность T-клеток достигает опухоли, опухолевая клетка не реагирует и развивается устойчивость.
• Активация альтернативных путей иммунного уклонения:Опухоль может активировать другие контрольные точки помимо PD-1/PD-L1, например LAG-3, TIM-3 и TIGIT. Несмотря на блокаду PD-1, иммунное уклонение продолжается.
• Иммуногенетический профиль опухолевой клетки: Так называемые «холодные опухоли» с низкой T-клеточной инфильтрацией и недоступностью для иммунной системы, например рак поджелудочной железы, естественно устойчивы к иммунотерапии.

Всасывание

• Путь введения: подкожная (SC) инъекция.
• Профиль всасывания: рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20) обеспечивает быстрое и эффективное всасывание большого объема антитела из подкожной ткани.
• Tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме): обычно 2–7 дней.
• Биодоступность: Около 82% — это достаточно близко к IV-введению.
• Всасывание при SC-введении медленное и продолжительное, поэтому уровень в плазме остается более стабильным.

Распределение

• Объем распределения (Vd): около 8 L, что указывает на ограниченное внесосудистое распределение.
• Связывание с белками плазмы: высокоспецифичное связывание присутствует, но широкого связывания с белками плазмы, характерного для обычных лекарственных препаратов, нет.
• Особенно концентрируется в лимфатической системе и участках опухолевого микроокружения с высокой иммунной активностью.

Метаболизм

• Ниволумаб не является малой молекулой, поэтому не метаболизируется классическими печеночными ферментами, например CYP450.
• В организме он разрушается естественным путем, подобно эндогенным антителам IgG: лизосомальный протеолиз расщепляет его до аминокислот. Процесс происходит преимущественно в ретикулоэндотелиальной системе (РЭС).

Выведение

• Период полувыведения (t½): в среднем 25 дней (может варьировать в пределах 20–30 дней).
• Путь выведения: не выводится почками или с желчью в неизмененном виде.
• Полностью катаболизируется в организме подобно естественным белкам.
• При регулярном применении равновесный, стабильный уровень в крови достигается примерно через 12 недель.
• Благодаря длительному периоду полувыведения Opdivo Qvantig обычно можно вводить с интервалом 2, 3 или 4 недели.
• Фармакокинетический профиль подкожной формы оптимизирован для эквивалентности IV-форме.

Дозирование

• Общая доза (для всех одобренных показаний при солидных опухолях): Ниволумаб 600 mg + гиалуронидаза-nvhy 10,000 U / 5 mL
• Введение: Подкожная инъекция: один раз в неделю, каждые 3 или 4 недели в зависимости от показания.
• Длительность введения: Примерно 3–5 минут

Лекарственные взаимодействия

• Иммуносупрессивные препараты: Иммуносупрессанты, например кортикостероиды (преднизон), циклоспорин и такролимус, могут уменьшать действие Opdivo Qvantig, подавляя иммунную систему и препятствуя активации T-клеток. Высокие дозы системных кортикостероидов следует применять только экстренно и кратковременно.
• Другие ингибиторы иммунных контрольных точек (в комбинациях): Например, сочетание с ипилимумабом (анти-CTLA-4) повышает эффективность, но также увеличивает риск иммуноопосредованных нежелательных явлений (irAE). При комбинированном лечении необходимо тщательно наблюдать за пациентами.
• Живые вакцины: Живые вирусные или бактериальные вакцины, например живая вакцина против гриппа, BCG и MMR, могут изменять иммунный ответ. Пациентам на иммунотерапии нельзя вводить живые вакцины.
• Препараты, способствующие развитию инфекций: Биологические средства, такие как ингибиторы TNF, могут активировать латентные инфекции, например туберкулез. При сочетании с Opdivo риск инфекций может возрастать.
• Гематологические препараты и химиотерапия: При сочетании с цитотоксическими средствами иммунный ответ может ослабляться или маскироваться.

На что следует обратить внимание

• Аутоиммунные заболевания: У пациентов с предшествующими активными аутоиммунными заболеваниями, такими как волчанка, ревматоидный артрит или воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), иммунотерапия может вызвать обострение. При активном аутоиммунном заболевании необходимы осторожность или рассмотрение альтернативного лечения.
• Пациенты после трансплантации органов: стимуляция иммунного ответа может привести к отторжению трансплантата, особенно после пересадки почки или печени. После трансплантации органов применение обычно не рекомендуется.
• Пациенты на иммуносупрессивной терапии: Высокие дозы кортикостероидов или другие иммуносупрессанты могут ослаблять активацию иммунной системы ниволумабом. Если кортикостероиды не обязательны, по возможности следует применять низкие дозы и короткие курсы.
• Живые вакцины: иммунотерапия, например ниволумаб, может неблагоприятно влиять на безопасность и эффективность живых вакцин. Во время лечения нельзя вводить живые вакцины, например MMR, против желтой лихорадки или BCG.
• Беременность и грудное вскармливание: Предполагается, что ниволумаб проходит через плацентарный барьер. Выделение с грудным молоком неизвестно, но предполагается влияние на иммунную систему. При беременности применять нельзя. Во время грудного вскармливания не рекомендуется.
• Почечная и печеночная недостаточность: поскольку ниволумаб не выводится печенью или почками, коррекция дозы обычно не требуется. Однако при тяжелом заболевании печени необходим контроль ее функции. Повышение печеночных ферментов может указывать на иммуноопосредованный гепатит.
• Особенности подкожного введения: При нарушении целостности кожи в месте введения, например дерматите, язве или инфекции, инъекцию следует отложить либо выбрать другое место. Возможны обычно легкие реакции — покраснение, уплотнение и боль; за ними необходимо наблюдать.
• Риск иммуноопосредованных нежелательных явлений: При Opdivo Qvantig возможны системные токсические реакции: пневмонит, колит, гепатит, тиреоидит, дерматит и нефрит. Необходимо тщательное наблюдение, а при симптомах — раннее вмешательство, например стероидная терапия.

Нежелательные явления

Эти явления могут различаться в зависимости от пациента и показания. Иммуноопосредованные реакции, такие как пневмония, колит и тиреоидит, обычно можно контролировать при раннем выявлении и вмешательстве.

• Утомляемость 35%
• Диарея 26%
• Зуд 22%
• Сыпь 20%
• Тошнота 19%
• Снижение аппетита 18%
• Нарушения щитовидной железы (гипотиреоз / гипертиреоз) 15%
• Боли опорно-двигательного аппарата (артралгия, миалгия) 14%
• Кашель 13%
• Повышение температуры 12%
• Рвота 11%
• Слабость 10%
• Реакции в месте инъекции 10%
• Головная боль 9%
• Повышение печеночных ферментов (AST/ALT) 8%
• Гипонатриемия 7%
• Нефрит (воспаление почек) 5%
• Пневмония (воспаление легких) 3–5%
• Иммуноопосредованный колит 3–4%
• Эндокринные нарушения (гипофизит, недостаточность надпочечников) 2–3%
• Тяжелые кожные реакции (например, токсический эпидермальный некролиз) <1%
• Анафилаксия / реакции гиперчувствительности <1%