რა არის Opdivo Qvantig (კანქვეშა ნივოლუმაბი)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის რეგისტრაცია და ანაზღაურების სტატუსი

FDA-ის დამტკიცება: დიახ. პირველი დამტკიცების თარიღი: 2024 წლის 27 დეკემბერი

სავაჭრო დასახელება: Opdivo Qvantig

მოქმედი ნივთიერებები: ნივოლუმაბი და ადამიანის რეკომბინანტული ჰიალურონიდაზა (rHuPH20)

შეყვანის მეთოდი: სუბკუტანური (კანქვეშა) ინექცია

კლასი: დაპროგრამებული სიკვდილის რეცეპტორ-1-ის (PD-1) ინჰიბიტორი

კატეგორია: იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორი (იმუნოთერაპია)

მწარმოებელი: Bristol Myers Squibb

დისტრიბუცია თურქეთში: თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის.

კიბოს ტიპები, რომელთა სამკურნალოდაც დამტკიცებულია: Opdivo Qvantig კანქვეშა გამოყენებისთვის დამტკიცებულია მყარი სიმსივნეების მრავალი იმ ჩვენებით, რომლებიც მანამდე ინტრავენური (IV) Opdivo-სთვის იყო დამტკიცებული. მათ შორისაა:

• მელანომა: სრულად ამოკვეთილი IIB, IIC, III ან IV სტადიის მელანომის ადიუვანტური მკურნალობა. არარეზექტაბელური ან მეტასტაზური მელანომა.
• თირკმელუჯრედოვანი კარცინომა (RCC): შორსწასული RCC-ის პირველი ხაზის მკურნალობა. RCC ანტიანგიოგენური მკურნალობის შემდეგ.
• ფილტვის კიბო: არარეზექტაბელური ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (KHDAK); ნეოადიუვანტური და ადიუვანტური მკურნალობის სახით.
• თავისა და კისრის ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომა (BBYHK): შორსწასული ან მეტასტაზური BYHK პლატინაზე დაფუძნებული მკურნალობის შემდეგ.
• უროთელური კარცინომა (შარდის ბუშტის კიბო): ადიუვანტური მკურნალობა რადიკალური რეზექციის შემდეგ მაღალი რისკის პაციენტებში. შორსწასული ან მეტასტაზური დაავადების პირველი ხაზის მკურნალობა. დაავადების პროგრესირება პლატინაზე დაფუძნებული მკურნალობის შემდეგ.
• კუჭის, გასტროეზოფაგური შეერთებისა და საყლაპავის კიბოები: ადიუვანტური მკურნალობა ნეოადიუვანტური ქიმიორადიოთერაპიის შემდეგ ნარჩენი დაავადების დროს. შორსწასული ან მეტასტაზური დაავადების პირველი ხაზის მკურნალობა.
• კოლორექტული კიბო: მეტასტაზური კოლორექტული კიბო მიკროსატელიტური არასტაბილურობის მაღალი დონით (MSI-H) ან დნმ-ის შეუსაბამობების აღდგენის დეფიციტით (dMMR).
• ჰეპატოცელულური კარცინომა (HCC): მკურნალობა სორაფენიბის შემდეგ.
• პლევრის ავთვისებიანი მეზოთელიომა: არარეზექტაბელური დაავადების პირველი ხაზის მკურნალობა.

რა არის Opdivo Qvantig (კანქვეშა ნივოლუმაბი)? როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Opdivo Qvantig არის კიბოს სამკურნალო იმუნოთერაპიული აგენტის, ნივოლუმაბის, კანქვეშ შესაყვანი ფორმა, რომელიც ადამიანის რეკომბინანტულ ჰიალურონიდაზასთან (rHuPH20) არის კომბინირებული. ნივოლუმაბი დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის 1 (PD-1) რეცეპტორზე მიმართული მონოკლონური ანტისხეულია და იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორების კლასს ეკუთვნის. Opdivo Qvantig შემუშავდა ინტრავენური (IV) Opdivo-ს მსგავსი ბიოლოგიური ეფექტიანობის მისაღწევად; მისი უპირატესობაა კანქვეშ უფრო მოკლე დროში, დაახლოებით 3-5 წუთში, შეყვანის შესაძლებლობა.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

Opdivo Qvantig-ის მოქმედების მექანიზმი ორი ძირითადი კომპონენტის სინერგიულ მუშაობას ეფუძნება:

• ნივოლუმაბი (Anti-PD-1 ანტისხეული): PD-1 T უჯრედების ზედაპირზე არსებული საკონტროლო წერტილის რეცეპტორია. კიბოს უჯრედები PD-L1/PD-L2 ლიგანდების გამოხატვით ამ გზას ააქტიურებს და T უჯრედებს მათი განადგურების საშუალებას არ აძლევს. ნივოლუმაბი PD-1-ს უკავშირდება და ამ ურთიერთქმედებას ბლოკავს. შედეგად იმუნური სისტემა ხელახლა აქტიურდება და T უჯრედებს სიმსივნური უჯრედების ამოცნობა და განადგურება შეუძლია.
• ადამიანის რეკომბინანტული ჰიალურონიდაზა (rHuPH20): ეს ფერმენტი კანქვეშა ქსოვილებში ჰიალურონანს შლის და ქსოვილის განვლადობას ზრდის. ამ გზით დიდი მოლეკულის მქონე პრეპარატების, მაგალითად მონოკლონური ანტისხეულების, კანქვეშა ქსოვილში უფრო სწრაფ და ეფექტიან გავრცელებას უზრუნველყოფს. ნივოლუმაბს კანქვეშიდან უფრო ადვილად და ეფექტიანად შეწოვის საშუალებას აძლევს.

FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცების ისტორია

2024 წლის 27 დეკემბერი: FDA-მ Opdivo Qvantig-ის (ნივოლუმაბი და ჰიალურონიდაზა-nvhy) კანქვეშა საინექციო ფორმა მყარი სიმსივნეების იმ ჩვენებათა უმრავლესობისთვის დაამტკიცა, რომლებიც მანამდე Opdivo-სთვის (ნივოლუმაბისთვის) იყო დამტკიცებული.

რეგისტრაცია თურქეთში

ამჟამად თურქეთში ოფიციალურად რეგისტრირებული არ არის. თუმცა საზღვარგარეთიდან წამლის მიწოდების გზით წვდომა შეიძლება შესაძლებელი იყოს. თურქეთის ფარმაცევტთა კავშირის (TEB) გამოქვეყნებულ მოქმედ „საზღვარგარეთ ხელმისაწვდომი წამლების აქტიურ სიაში“ არ შედის.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• სიმსივნის მიკროგარემოს (TME) იმუნოდამთრგუნველი ხასიათი: სიმსივნის გარემო შეიძლება სავსე იყოს დამთრგუნველი უჯრედებით (Treg, MDSC), რომლებიც T უჯრედების სიმსივნეში შეღწევასა და მოქმედებას უშლის ხელს. PD-1-ის ბლოკადის შემთხვევაშიც კი იმუნური სისტემა სრულად ვერ აქტიურდება.
• PD-L1-ის დაბალი ექსპრესია ან მისი არარსებობა: ნივოლუმაბი PD-1/PD-L1 ურთიერთქმედებას ბლოკავს. თუმცა ზოგიერთმა სიმსივნემ PD-L1 შეიძლება საერთოდ არ წარმოქმნას ან ძალიან დაბალ დონეზე გამოხატოს → ასეთ შემთხვევაში PD-1-ის ბლოკადა არ მუშაობს.
• ანტიგენის წარდგენის დარღვევა: T უჯრედებმა რომ ამოიცნოს, სიმსივნურმა უჯრედებმა ანტიგენები MHC (HLA) კლასის I მოლეკულებით უნდა წარადგინოს. თუ სიმსივნე დაკარგავს ანტიგენის წარდგენის კომპონენტებს, მაგალითად β2-მიკროგლობულინს (B2M), T უჯრედები მას ვეღარ ამოიცნობს და იმუნური გაქცევა ვითარდება.
• მუტაციები JAK/STAT გზაში: ინტერფერონის სიგნალიზაციაში მონაწილე JAK1/JAK2 გენების მუტაციები ინტერფერონ-γ-ით განპირობებულ იმუნურ პასუხს არღვევს. მაშინაც კი, თუ T უჯრედული აქტივობა სიმსივნემდე აღწევს, სიმსივნურ უჯრედზე გავლენა არ ხდება და რეზისტენტობა ვითარდება.
• იმუნური გაქცევის ალტერნატიული გზების გააქტიურება: სიმსივნემ შეიძლება PD-1/PD-L1-ის გარდა სხვა საკონტროლო წერტილებიც გაააქტიუროს, მაგალითად LAG-3, TIM-3 და TIGIT. PD-1-ის ბლოკადის მიუხედავად იმუნური გაქცევა გრძელდება.
• სიმსივნური უჯრედის იმუნიტეტთან დაკავშირებული გენეტიკური პროფილი: „ცივი სიმსივნეები“, რომლებშიც T უჯრედების ინფილტრაცია დაბალია და რომლებიც იმუნური სისტემისთვის დახურულია, მაგალითად პანკრეასის კიბო, ბუნებრივად რეზისტენტულია იმუნოთერაპიების მიმართ.

შეწოვა

• შეყვანის გზა: სუბკუტანური (SC) ინექცია.
• შეწოვის პროფილი: ადამიანის რეკომბინანტული ჰიალურონიდაზის (rHuPH20) წყალობით დიდი მოცულობის ანტისხეულის კანქვეშიდან სწრაფი და ეფექტიანი შეწოვა ხდება.
• Tmax (პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაციის მიღწევის დრო): ჩვეულებრივ 2–7 დღეში მიიღწევა.
• ბიოშეღწევადობა: დაახლოებით 82% — ეს IV შეყვანასთან საკმაოდ ახლო დონეა.
• SC გზით შეწოვა ნელი და გახანგრძლივებულია, პლაზმის დონეები კი უფრო სტაბილური რჩება.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა (Vd): დაახლოებით 8 L, რაც შეზღუდულ ექსტრავასკულურ განაწილებაზე მიუთითებს.
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირება: ახასიათებს მაღალი სპეციფიკური შეკავშირება, მაგრამ კლასიკური მედიკამენტების მსგავსად პლაზმის ცილებს ფართოდ არ უკავშირდება.
• განსაკუთრებით კონცენტრირდება ლიმფურ სისტემასა და სიმსივნის მიკროგარემოს მაღალი იმუნური აქტივობის მქონე უბნებში.

მეტაბოლიზმი

• ნივოლუმაბი მცირე მოლეკულური პრეპარატი არ არის; ამიტომ ღვიძლის კლასიკური ფერმენტებით, მაგალითად CYP450-ით, არ მეტაბოლიზდება.
• ორგანიზმში ბუნებრივად, ენდოგენური IgG ანტისხეულების მსგავსად იშლება: ლიზოსომური პროტეოლიზით ამინომჟავებამდე იშლება. ეს პროცესი ძირითადად რეტიკულოენდოთელურ სისტემაში (RES) მიმდინარეობს.

გამოყოფა

• ნახევარდაშლის პერიოდი (t½): საშუალოდ 25 დღე (შეიძლება 20–30 დღის ფარგლებში მერყეობდეს).
• გამოყოფის გზა: უცვლელი სახით თირკმლებით ან ნაღველით არ გამოიყოფა.
• ორგანიზმში ბუნებრივი ცილების მსგავსად სრულად კატაბოლიზდება.
• რეგულარული გამოყენებისას სისხლში წონასწორული, სტაბილური დონეები დაახლოებით 12 კვირაში მიიღწევა.
• ხანგრძლივი ნახევარდაშლის პერიოდის გამო Opdivo Qvantig ჩვეულებრივ შეიძლება 2, 3 ან 4 კვირის ინტერვალით შეიყვანონ.
• კანქვეშა ფორმის ფარმაკოკინეტიკური პროფილი IV ფორმის ეკვივალენტობისთვის არის ოპტიმიზებული.

დოზირების დიაპაზონი

• ზოგადი დოზირება (მყარი სიმსივნეების ყველა დამტკიცებული ჩვენებისთვის): ნივოლუმაბი 600 mg + ჰიალურონიდაზა-nvhy 10,000 U / 5 mL
• შეყვანა: კანქვეშა ინექცია; კვირაში ერთხელ ან ყოველ 3 ან 4 კვირაში — ინტერვალი ჩვენების მიხედვით შეიძლება განსხვავდებოდეს.
• შეყვანის ხანგრძლივობა: დაახლოებით 3–5 წუთი

წამლებთან ურთიერთქმედებები

• იმუნოსუპრესიული პრეპარატები: კორტიკოსტეროიდებმა, მაგალითად პრედნიზონმა, ასევე ციკლოსპორინმა, ტაკროლიმუსმა და სხვა იმუნოსუპრესანტებმა შეიძლება Opdivo Qvantig-ის ეფექტი შეამციროს. ეს პრეპარატები იმუნურ სისტემას თრგუნავს და T უჯრედების აქტივაციას აფერხებს. მაღალი დოზის სისტემური კორტიკოსტეროიდები მხოლოდ გადაუდებელ შემთხვევებში და ხანმოკლედ უნდა გამოიყენონ.
• იმუნური საკონტროლო წერტილის სხვა ინჰიბიტორები (კომბინაციებში): მაგალითად, იპილიმუმაბთან (anti-CTLA-4) ერთად გამოყენებისას ეფექტიანობა იზრდება, მაგრამ იმუნური წარმოშობის გვერდითი ეფექტების (irAE) რისკიც მატულობს. კომბინირებული მკურნალობისას პაციენტებს ყურადღებით უნდა აკვირდებოდნენ.
• ცოცხალი ვაქცინები: ცოცხალმა ვირუსულმა ან ბაქტერიულმა ვაქცინებმა, მაგალითად გრიპის ცოცხალმა ვაქცინამ, BCG-მ და MMR-მა, შეიძლება იმუნური პასუხი შეცვალოს. იმუნოთერაპიის მიმღებ პაციენტებს ცოცხალი ვაქცინები არ უნდა გაუკეთდეთ.
• ინფექციის განვითარების ხელშემწყობი პრეპარატები: ბიოლოგიურმა აგენტებმა, მაგალითად TNF ინჰიბიტორებმა, შეიძლება ლატენტური ინფექციები, მათ შორის ტუბერკულოზი, გაააქტიუროს. Opdivo-სთან ერთად გამოყენებისას ინფექციის რისკი შეიძლება გაიზარდოს.
• ჰემატოლოგიური პრეპარატები და ქიმიოთერაპიები: ციტოტოქსიკურ აგენტებთან ერთად გამოყენებისას იმუნური სისტემის პასუხი შეიძლება დასუსტდეს ან იმუნური რეაქცია შენიღბული იყოს.

საყურადღებო მდგომარეობები

• აუტოიმუნური დაავადებები: პაციენტებში, რომლებსაც უკვე აქვთ აქტიური აუტოიმუნური დაავადება, მაგალითად ლუპუსი, რევმატოიდული ართრიტი ან ნაწლავის ანთებითი დაავადება (IBH), იმუნოთერაპიამ შეიძლება მათი გამწვავება გამოიწვიოს. აქტიური აუტოიმუნური დაავადებისას საჭიროა სიფრთხილით გამოყენება ან ალტერნატიული მკურნალობის განხილვა.
• ორგანოგადანერგილი პაციენტები: ორგანოს, განსაკუთრებით თირკმლის ან ღვიძლის, გადანერგვის მქონე პაციენტებში იმუნური პასუხის სტიმულაციამ შეიძლება ტრანსპლანტატის უარყოფის რეაქცია გამოიწვიოს. ორგანოგადანერგილ პაციენტებში გამოყენება ჩვეულებრივ რეკომენდებული არ არის.
• იმუნოსუპრესიული მკურნალობის მიმღები პაციენტები: მაღალდოზიანმა კორტიკოსტეროიდებმა ან სხვა იმუნოსუპრესიულმა მკურნალობამ შეიძლება ნივოლუმაბის იმუნოაქტივაციური ეფექტი შეამციროს. თუ კორტიკოსტეროიდების გამოყენება აუცილებელი არ არის, შეძლებისდაგვარად დაბალი დოზა და მოკლე კურსი უნდა გამოიყენონ.
• ცოცხალი ვაქცინები: ნივოლუმაბის მსგავსმა იმუნოთერაპიებმა შეიძლება ცოცხალი ვაქცინების უსაფრთხოებასა და ეფექტიანობაზე უარყოფითად იმოქმედოს. მკურნალობისას ცოცხალი ვაქცინები, მაგალითად MMR, ყვითელი ცხელებისა და BCG-ის ვაქცინები, არ უნდა გაკეთდეს.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: მიიჩნევა, რომ ნივოლუმაბს პლაცენტური ბარიერის გადალახვა შეუძლია. უცნობია, გამოიყოფა თუ არა დედის რძეში, თუმცა ვარაუდობენ, რომ შეიძლება იმუნურ სისტემაზე იმოქმედოს. ორსულობისას არ უნდა გამოიყენონ. ძუძუთი კვების პერიოდში რეკომენდებული არ არის.
• თირკმლისა და ღვიძლის უკმარისობა: ვინაიდან ნივოლუმაბი ღვიძლითა და თირკმლით არ გამოიყოფა, დოზის კორექცია ჩვეულებრივ საჭირო არ არის, თუმცა შორსწასული ღვიძლის დაავადებისას ღვიძლის ფუნქცია უნდა გაკონტროლდეს. ღვიძლის ფერმენტების მატება შეიძლება იმუნურ ჰეპატიტზე მიუთითებდეს.
• კანქვეშა შეყვანასთან დაკავშირებული განსაკუთრებული გარემოებები: თუ შეყვანის ადგილზე კანის მთლიანობა დარღვეულია, მაგალითად დერმატიტის, წყლულის ან ინფექციის გამო, ინექცია უნდა გადაიდოს ან სხვა ადგილი შეირჩეს. ინექციის ადგილზე შეიძლება რეაქციები — გაწითლება, გამკვრივება, ტკივილი — განვითარდეს; ისინი ჩვეულებრივ მსუბუქია, მაგრამ დაკვირვებას მოითხოვს.
• იმუნური მექანიზმით განპირობებული გვერდითი ეფექტების რისკი: Opdivo Qvantig-ის გამოყენებისას შეიძლება შემდეგი სისტემური ტოქსიკურობები განვითარდეს: პნევმონიტი, კოლიტი, ჰეპატიტი, თირეოიდიტი, დერმატიტი, ნეფრიტი. მკურნალობისას პაციენტები მჭიდრო მეთვალყურეობის ქვეშ უნდა იყვნენ და სიმპტომების გაჩენისას ადრეული ჩარევა, მაგალითად სტეროიდებით მკურნალობა, უნდა განხორციელდეს.

გვერდითი ეფექტები

ეს გვერდითი ეფექტები პაციენტისა და ჩვენების მიხედვით შეიძლება განსხვავდებოდეს. იმუნური სისტემით განპირობებული გვერდითი ეფექტები, მაგალითად პნევმონია, კოლიტი და თირეოიდიტი, ჩვეულებრივ ადრეული დიაგნოსტიკითა და ჩარევით კონტროლდება.

• დაღლილობა 35%
• დიარეა 26%
• ქავილი 22%
• გამონაყარი 20%
• გულისრევა 19%
• უმადობა 18%
• ფარისებრი ჯირკვლის დარღვევები (ჰიპოთირეოზი / ჰიპერთირეოზი) 15%
• კუნთ-სახსროვანი ტკივილი (ართრალგია, მიალგია) 14%
• ხველა 13%
• ცხელება 12%
• ღებინება 11%
• სისუსტე 10%
• რეაქციები ინექციის ადგილზე 10%
• თავის ტკივილი 9%
• ღვიძლის ფერმენტების მატება (AST/ALT) 8%
• ჰიპონატრიემია 7%
• ნეფრიტი (თირკმლის ანთება) 5%
• პნევმონია (ფილტვის ანთება) 3–5%
• იმუნური მექანიზმით განპირობებული კოლიტი 3–4%
• ენდოკრინული დარღვევები (ჰიპოფიზიტი, თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა) 2–3%
• კანის მძიმე რეაქციები (მაგალითად, ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი) <1%
• ანაფილაქსია / ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები <1%