Ce este Opdivo Qvantig (nivolumab subcutanat)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

Aprobarea FDA: Da. Data primei aprobări: 27 decembrie 2024

Denumire comercială: Opdivo Qvantig

Substanțe active: Nivolumab și hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20)

Mod de administrare: Injecție subcutanată (sub piele)

Clasă: Inhibitor al receptorului-1 al morții programate (PD-1)

Categorie: Inhibitor al punctelor de control imunitar (imunoterapie)

Producător: Bristol Myers Squibb

Disponibilitate în Turcia: Nu este încă autorizat în Turcia.

Tipuri de cancer pentru care este aprobat: Opdivo Qvantig este aprobat pentru utilizare subcutanată în multe dintre indicațiile pentru tumori solide aprobate anterior pentru Opdivo intravenos (IV). Printre acestea se numără:

• Melanom: Tratament adjuvant al melanomului în stadiile IIB, IIC, III sau IV, complet rezecat. Melanom nerezecabil sau metastatic.
• Carcinom renal (RCC): Tratamentul de primă linie al RCC avansat. RCC după tratament antiangiogenic
• Cancer pulmonar: Cancer pulmonar fără celule mici (KHDAK), nerezecabil sau metastatic; ca tratament neoadjuvant și adjuvant
• Carcinom scuamos al capului și gâtului (BBYHK): BYHK avansat sau metastatic după tratament pe bază de platină
• Carcinom urotelial (cancer de vezică urinară): Tratament adjuvant la pacienții cu risc crescut după rezecție radicală. Tratament de primă linie în boala avansată sau metastatică. Progresia bolii după tratament pe bază de platină.
• Cancere gastrice, ale joncțiunii gastroesofagiene și esofagiene: Tratament adjuvant pentru boala reziduală după chimioradioterapie neoadjuvantă. Tratament de primă linie în boala avansată sau metastatică
• Cancer colorectal: Cancer colorectal metastatic cu instabilitate microsatelitară ridicată (MSI-H) sau deficit al reparării nepotrivirilor ADN (dMMR)
• Carcinom hepatocelular (HCC): Tratament după sorafenib.
• Mezoteliom pleural malign: Tratament de primă linie în boala nerezecabilă

Ce este Opdivo Qvantig (nivolumab subcutanat)? Cum acționează?

Opdivo Qvantig este o formă de nivolumab, agent imunoterapic utilizat în tratamentul cancerului, asociat cu hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20) și administrat subcutanat, sub piele. Nivolumab este un anticorp monoclonal care țintește receptorul morții celulare programate 1 (PD-1) și face parte din clasa inhibitorilor punctelor de control imunitar. Opdivo Qvantig a fost dezvoltat pentru a avea aceeași eficacitate biologică precum Opdivo intravenos (IV); avantajul său este administrarea subcutanată într-un timp mai scurt, de aproximativ 3-5 minute.

Cum acționează?

Mecanismul de acțiune al Opdivo Qvantig se bazează pe activitatea sinergică a două componente principale:

• Nivolumab (anticorp anti-PD-1): PD-1 este un receptor al punctelor de control de pe suprafața limfocitelor T. Celulele canceroase activează această cale prin exprimarea liganzilor PD-L1/PD-L2 și împiedică limfocitele T să le distrugă. Nivolumab se leagă de PD-1 și blochează interacțiunea. Astfel, sistemul imunitar este reactivat, iar limfocitele T pot recunoaște și elimina celulele tumorale.
• Hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20): Această enzimă descompune hialuronanul din țesuturile subcutanate, crescând permeabilitatea țesuturilor. Astfel, permite distribuția mai rapidă și mai eficientă în țesutul subcutanat a medicamentelor cu molecule mari, precum anticorpii monoclonali. Facilitează absorbția mai eficientă a nivolumabului de sub piele.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

27 decembrie 2024: FDA a aprobat forma de injecție subcutanată Opdivo Qvantig (nivolumab și hialuronidază-nvhy) pentru majoritatea indicațiilor pentru tumori solide aprobate anterior pentru Opdivo (nivolumab).

Autorizația în Turcia

În prezent nu este autorizat oficial în Turcia. Accesul ar putea fi însă posibil prin mecanismele de procurare a medicamentelor din străinătate. Nu figurează pe „Lista actuală a medicamentelor active din străinătate”, publicată de Asociația Farmaciștilor din Turcia (TEB).

Mecanismul rezistenței

• Caracterul imunosupresor al micromediului tumoral (TME): Mediul din jurul tumorii poate conține numeroase celule supresoare (Treg, MDSC), care împiedică pătrunderea și activitatea limfocitelor T în tumoră. Chiar dacă PD-1 este blocat, sistemul imunitar nu poate fi activat complet.
• Expresie PD-L1 scăzută sau absentă: Nivolumab împiedică interacțiunea PD-1/PD-L1. Unele tumori nu produc însă deloc PD-L1 sau îl exprimă la niveluri foarte scăzute → în această situație, blocarea PD-1 nu funcționează.
• Alterarea prezentării antigenelor: Pentru a fi recunoscute de limfocitele T, celulele tumorale trebuie să prezinte antigenele tumorale prin moleculele MHC (HLA) de clasa I. Dacă tumora pierde componente ale prezentării antigenelor, precum β2-microglobulina (B2M), limfocitele T nu o mai recunosc și apare evaziunea imună.
• Mutații ale căii JAK/STAT: Mutațiile genelor JAK1/JAK2, implicate în semnalizarea interferonului, afectează răspunsul imun mediat de interferon-γ. Chiar dacă activitatea limfocitelor T ajunge la tumoră, celula tumorală nu este afectată și se dezvoltă rezistență.
• Activarea unor căi alternative de evaziune imună: Tumora poate activa și alte puncte de control decât PD-1/PD-L1, precum LAG-3, TIM-3 sau TIGIT. Evaziunea imună continuă în pofida blocării PD-1.
• Profilul genetic al celulei tumorale legat de imunitate: Tipurile de tumori cunoscute ca „tumori reci”, cu infiltrare redusă a limfocitelor T și inaccesibile sistemului imunitar, de exemplu cancerul pancreatic, sunt în mod natural rezistente la imunoterapii.

Absorbția

• Calea de administrare: injecție subcutanată (SC).
• Profilul absorbției: hialuronidaza umană recombinantă (rHuPH20) permite absorbția rapidă și eficientă de sub piele a unui volum mare de anticorp.
• Tmax (timpul până la concentrația plasmatică maximă): de obicei 2–7 zile.
• Biodisponibilitatea: Aproximativ 82% — un nivel destul de apropiat de administrarea IV.
• Absorbția pe cale SC este lentă și prelungită, iar concentrațiile plasmatice rămân mai constante.

Distribuția

• Volumul de distribuție (Vd): aproximativ 8 L, ceea ce indică o distribuție extravasculară limitată.
• Legarea de proteinele plasmatice: prezintă o legare specifică ridicată, dar nu se leagă pe scară largă de proteinele plasmatice precum medicamentele clasice.
• Se concentrează în special în sistemul limfatic și în zonele micromediului tumoral cu activitate imună crescută.

Metabolizarea

• Nivolumab nu este un medicament cu moleculă mică; de aceea, nu este metabolizat de enzimele hepatice clasice, precum CYP450.
• În organism este degradat pe cale naturală, ca anticorpii IgG endogeni: prin proteoliză lizozomală este descompus până la aminoacizi. Procesul are loc în principal în sistemul reticuloendotelial (RES).

Eliminarea

• Timpul de înjumătățire (t½): în medie 25 de zile (poate varia între 20–30 de zile).
• Calea de eliminare: nu este eliminat nemodificat prin rinichi sau bilă.
• Este catabolizat complet în organism, ca proteinele naturale.
• În cazul utilizării regulate, concentrațiile sanguine stabile sunt atinse după aproximativ 12 săptămâni.
• Datorită timpului lung de înjumătățire, Opdivo Qvantig poate fi administrat de obicei la intervale de 2, 3 sau 4 săptămâni.
• Profilul farmacocinetic al formei subcutanate a fost optimizat pentru a fi echivalent cu cel al formei IV.

Intervalul dozelor

• Dozaj general (pentru toate indicațiile aprobate pentru tumori solide): Nivolumab 600 mg + hialuronidază-nvhy 10000 U / 5 mL
• Administrare: Injecție subcutanată (sub piele); frecvența poate varia în funcție de indicație: o dată pe săptămână sau o dată la 3 ori 4 săptămâni.
• Durata administrării: Aproximativ 3–5 minute

Interacțiuni medicamentoase

• Medicamente imunosupresoare: Imunosupresoarele precum corticosteroizii (de exemplu prednison), ciclosporina sau tacrolimusul pot reduce efectul Opdivo Qvantig. Aceste medicamente suprimă sistemul imunitar și împiedică activarea limfocitelor T. Corticosteroizii sistemici în doze mari trebuie utilizați numai în situații de urgență și pentru perioade scurte.
• Alți inhibitori ai punctelor de control imunitar (în combinații): De exemplu, asocierea cu ipilimumab (anti-CTLA-4) crește eficacitatea, dar și riscul de reacții adverse imune (irAE). Pacienții care primesc tratamente combinate trebuie monitorizați atent.
• Vaccinuri vii: Vaccinurile virale sau bacteriene vii, de exemplu vaccinul gripal viu, BCG sau MMR, pot modifica răspunsul imun. Pacienții aflați sub imunoterapie nu trebuie să primească vaccinuri vii.
• Medicamente care favorizează apariția infecțiilor: Agenții biologici, precum inhibitorii TNF, pot activa infecții latente, de exemplu tuberculoza. Utilizarea împreună cu Opdivo poate crește riscul de infecție.
• Medicamente hematologice și chimioterapii: În asociere cu agenți citotoxici, răspunsul sistemului imunitar poate fi slăbit sau reacția imună poate fi mascată.

Situații care necesită atenție

• Boli autoimune: La pacienții cu boli autoimune active preexistente, precum lupus, artrită reumatoidă sau boală inflamatorie intestinală (IBH), imunoterapiile pot agrava aceste boli. În prezența bolii autoimune active, se utilizează cu prudență sau se iau în considerare tratamente alternative.
• Pacienți cu transplant de organ: La pacienții transplantați, în special după transplant renal sau hepatic, stimularea răspunsului imun poate provoca rejetul grefei. Utilizarea nu este recomandată în general la pacienții cu transplant de organ.
• Pacienți aflați sub tratament imunosupresor: Corticosteroizii în doze mari sau alte tratamente imunosupresoare pot reduce efectul nivolumabului de activare a sistemului imunitar. Dacă utilizarea corticosteroizilor nu este obligatorie, aceștia trebuie utilizați, dacă este posibil, în doze mici și pentru perioade scurte.
• Vaccinuri vii: Imunoterapiile precum nivolumab pot afecta siguranța și eficacitatea vaccinurilor vii. Vaccinurile vii, de exemplu MMR, febră galbenă sau BCG, nu trebuie administrate în timpul tratamentului.
• Sarcina și alăptarea: Se consideră că nivolumab poate traversa bariera placentară. Nu se cunoaște dacă se excretă în laptele matern, dar se presupune că poate influența sistemul imunitar. Nu trebuie utilizat în sarcină. Nu este recomandat în timpul alăptării.
• Insuficiența renală și hepatică: Deoarece nivolumab nu este eliminat prin ficat și rinichi, ajustarea dozei nu este de obicei necesară. Totuși, în boala hepatică avansată trebuie monitorizată funcția hepatică. Creșterea enzimelor hepatice poate indica hepatită mediată imun.
• Situații speciale legate de administrarea subcutanată: Dacă integritatea pielii la locul administrării este afectată, de exemplu prin dermatită, ulcer sau infecție, injecția trebuie amânată ori se utilizează altă zonă. La locul injecției pot apărea reacții precum înroșire, indurație sau durere; de obicei sunt ușoare, dar trebuie urmărite.
• Riscul de reacții adverse mediate imun: În timpul utilizării Opdivo Qvantig pot apărea următoarele toxicități sistemice: pneumonită, colită, hepatită, tiroidită, dermatită și nefrită. Pacienții trebuie monitorizați atent pe durata tratamentului, iar la apariția simptomelor trebuie intervenit precoce, de exemplu prin tratament cu steroizi.

Reacții adverse

Aceste reacții adverse pot varia în funcție de pacient și de indicație. Reacțiile adverse mediate imun, precum pneumonia, colita sau tiroidita, pot fi de obicei controlate prin diagnostic și intervenție precoce.

• Oboseală 35%
• Diaree 26%
• Mâncărime 22%
• Erupție cutanată 20%
• Greață 19%
• Lipsa poftei de mâncare 18%
• Tulburări tiroidiene (hipotiroidism / hipertiroidism) 15%
• Dureri musculoscheletice (artralgii, mialgii) 14%
• Tuse 13%
• Febră 12%
• Vărsături 11%
• Slăbiciune 10%
• Reacții la locul injecției 10%
• Cefalee 9%
• Creșterea enzimelor hepatice (AST/ALT) 8%
• Hiponatremie 7%
• Nefrită (inflamația rinichilor) 5%
• Pneumonie (inflamație pulmonară) 3–5%
• Colită mediată imun 3–4%
• Tulburări endocrine (hipofizită, insuficiență suprarenală) 2–3%
• Reacții cutanate grave (de exemplu necroliză epidermică toxică) <1%
• Anafilaxie / reacții de hipersensibilitate <1%