Opdivo Qvantig (نیوولومب زیرجلدی) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

تأیید FDA: بله. تاریخ نخستین تأیید: 27 دسامبر 2024

نام تجاری: Opdivo Qvantig

مواد مؤثره: نیوولومب و هیالورونیداز انسانی نوترکیب (rHuPH20)

روش تجویز: تزریق زیرجلدی (زیر پوست)

رده: مهارکننده گیرنده مرگ برنامه‌ریزی‌شده-1 (PD-1)

دسته: مهارکننده نقطه وارسی ایمنی (ایمنی‌درمانی)

تولیدکننده: Bristol Myers Squibb

عرضه در ترکیه: هنوز در ترکیه مجوز ندارد.

انواع سرطان دارای تأیید برای درمان: Opdivo Qvantig برای مصرف زیرجلدی در بسیاری از اندیکاسیون‌های تومور جامد که قبلاً برای Opdivo وریدی (IV) تأیید شده بودند، تأیید گرفته است. این موارد شامل موارد زیرند:

• ملانوم: درمان کمکی ملانوم مرحله IIB، IIC، III یا IV که کاملاً برداشته شده است. ملانوم غیرقابل برداشت یا متاستاتیک.
• کارسینوم سلول کلیوی (RCC): خط اول درمان RCC پیشرفته. RCC پس از درمان ضد‌رگ‌زایی.
• سرطان ریه: سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (NSCLC) غیرقابل برداشت یا متاستاتیک؛ به‌صورت درمان نئوادجوانت و کمکی
• کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن (HNSCC): HNSCC پیشرفته یا متاستاتیک پس از درمان مبتنی بر پلاتین
• کارسینوم اوروتلیال (سرطان مثانه): درمان کمکی در بیماران پرخطر پس از برداشت رادیکال. خط اول درمان در بیماری پیشرفته یا متاستاتیک. پیشرفت بیماری پس از درمان مبتنی بر پلاتین.
• سرطان‌های معده، محل اتصال معده‌ـ‌مری و مری: درمان کمکی در بیماری باقیمانده پس از شیمی‌پرتودرمانی نئوادجوانت. خط اول درمان بیماری پیشرفته یا متاستاتیک.
• سرطان کولورکتال: سرطان کولورکتال متاستاتیک با ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-H) یا نقص ترمیم عدم‌تطابق DNA (dMMR)
• کارسینوم هپاتوسلولار (HCC): درمان پس از سورافنیب.
• مزوتلیومای بدخیم پلور: خط اول درمان بیماری غیرقابل برداشت

Opdivo Qvantig (نیوولومب زیرجلدی) چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

Opdivo Qvantig شکل زیرجلدی نیوولومب، داروی ایمنی‌درمانی سرطان، در ترکیب با هیالورونیداز انسانی نوترکیب (rHuPH20) است. نیوولومب آنتی‌بادی مونوکلونالی است که گیرنده مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی 1 (PD-1) را هدف می‌گیرد و از گروه مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی است. Opdivo Qvantig برای داشتن اثربخشی زیستی مشابه Opdivo وریدی (IV) توسعه یافته؛ اما مزیت آن امکان تجویز زیرجلدی در مدت کوتاه‌تر، یعنی حدود 3-5 دقیقه، است.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

سازوکار Opdivo Qvantig بر همکاری هم‌افزای دو جزء اصلی استوار است:

• نیوولومب (آنتی‌بادی ضد PD-1): PD-1 گیرنده نقطه وارسی روی سطح سلول‌های T است. سلول‌های سرطانی با بیان لیگاندهای PD-L1/PD-L2 این مسیر را فعال و از کشته شدن خود توسط سلول‌های T جلوگیری می‌کنند. نیوولومب با اتصال به PD-1، این برهم‌کنش را مسدود می‌کند. در نتیجه دستگاه ایمنی دوباره فعال می‌شود و سلول‌های T می‌توانند سلول‌های توموری را بشناسند و نابود کنند.
• هیالورونیداز انسانی نوترکیب (rHuPH20): این آنزیم با تجزیه هیالورونان در بافت‌های زیرجلدی، نفوذپذیری بافت را افزایش می‌دهد. در نتیجه توزیع سریع‌تر و مؤثرتر داروهای درشت‌مولکول مانند آنتی‌بادی‌های مونوکلونال در بافت زیرجلدی را ممکن می‌کند و جذب راحت‌تر و مؤثرتر نیوولومب از زیر پوست را فراهم می‌سازد.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

27 دسامبر 2024: FDA شکل تزریق زیرجلدی Opdivo Qvantig (نیوولومب و هیالورونیداز-nvhy) را برای بیشتر اندیکاسیون‌های تومور جامدِ قبلاً تأییدشده برای Opdivo (نیوولومب) تأیید کرد.

مجوز در ترکیه

فعلاً در ترکیه به‌طور رسمی مجوز ندارد. اما ممکن است دسترسی از طریق تأمین داروی خارجی ممکن باشد. در «فهرست فعال داروهای خارجی» فعلی منتشرشده توسط اتحادیه داروسازان ترکیه (TEB) قرار ندارد.

سازوکار مقاومت

• سرکوبگر ایمنی بودن ریزمحیط تومور (TME): محیط اطراف تومور ممکن است پر از سلول‌های سرکوبگری مانند Treg و MDSC باشد که مانع ورود و عملکرد سلول‌های T در تومور می‌شوند. حتی با مهار PD-1، فعال شدن کامل دستگاه ایمنی حاصل نمی‌شود.
• بیان پایین PD-L1 یا نبود آن: نیوولومب برهم‌کنش PD-1/PD-L1 را مسدود می‌کند. اما برخی تومورها ممکن است اصلاً PD-L1 تولید نکنند یا آن را بسیار کم بیان کنند؛ در این وضعیت مهار PD-1 کارایی ندارد.
• اختلال ارائه آنتی‌ژن: سلول‌های توموری برای شناخته شدن توسط سلول‌های T باید آنتی‌ژن‌های توموری را از طریق مولکول‌های MHC (HLA) رده I ارائه دهند. اگر تومور اجزای ارائه آنتی‌ژن مانند β2-میکروگلوبولین (B2M) را از دست بدهد، سلول‌های T آن را نمی‌شناسند و گریز ایمنی رخ می‌دهد.
• جهش‌های مسیر JAK/STAT: جهش در ژن‌های JAK1/JAK2 دخیل در پیام‌رسانی اینترفرون، پاسخ ایمنی با واسطه اینترفرون-γ را مختل می‌کند. حتی اگر فعالیت سلول T به تومور برسد، سلول توموری تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد و مقاومت ایجاد می‌شود.
• فعال شدن مسیرهای جایگزین گریز ایمنی: تومور می‌تواند نقاط وارسی غیر از PD-1/PD-L1 را نیز فعال کند (مانند LAG-3، TIM-3 و TIGIT). با وجود مهار PD-1، گریز ایمنی ادامه می‌یابد.
• پروفایل ژنتیکی مرتبط با ایمنی سلول توموری: انواع توموری معروف به «تومورهای سرد» با نفوذ کم سلول T و بسته بودن به روی دستگاه ایمنی، مانند سرطان پانکراس، به‌طور طبیعی به ایمنی‌درمانی مقاوم‌اند.

جذب

• راه تجویز: تزریق زیرجلدی (SC).
• الگوی جذب: هیالورونیداز انسانی نوترکیب (rHuPH20) جذب سریع و کارآمد حجم بالای آنتی‌بادی از زیر پوست را ممکن می‌کند.
• Tmax (زمان رسیدن به بیشترین غلظت پلاسما): معمولاً طی 2–7 روز رخ می‌دهد.
• فراهمی زیستی: حدود 82% — این مقدار بسیار نزدیک به تجویز وریدی است.
• جذب زیرجلدی آهسته و طولانی است و سطح پلاسما ثابت‌تر می‌ماند.

توزیع

• حجم توزیع (Vd): حدود 8 L که نشان‌دهنده توزیع خارج عروقی محدود است.
• اتصال به پروتئین‌های پلاسما: اتصال اختصاصی بالایی دارد، اما به معنای متداول مانند داروهای داروسازی به‌طور گسترده به پروتئین‌های پلاسما متصل نمی‌شود.
• به‌ویژه در دستگاه لنفاوی و ریزمحیط تومور، در مناطق دارای فعالیت ایمنی بالا متمرکز می‌شود.

متابولیسم

• نیوولومب داروی کوچک‌مولکول نیست؛ بنابراین با آنزیم‌های کبدی متداول مانند CYP450 متابولیزه نمی‌شود.
• در بدن مانند آنتی‌بادی‌های IgG درون‌زاد به‌طور طبیعی تجزیه می‌شود: پروتئولیز لیزوزومی آن را به اسیدهای آمینه تبدیل می‌کند. این فرایند عمدتاً در دستگاه رتیکولوآندوتلیال (RES) رخ می‌دهد.

دفع

• نیمه‌عمر (t½): به‌طور متوسط 25 روز (ممکن است بین 20–30 روز تغییر کند).
• راه دفع: به‌صورت دست‌نخورده از کلیه یا صفرا دفع نمی‌شود.
• در بدن مانند پروتئین‌های طبیعی کاملاً کاتابولیزه می‌شود.
• با مصرف منظم، سطح پایدار خون حدود 12 هفته بعد حاصل می‌شود.
• به دلیل نیمه‌عمر طولانی، Opdivo Qvantig معمولاً می‌تواند با فاصله‌های 2، 3 یا 4 هفته تجویز شود.
• الگوی فارماکوکینتیک شکل زیرجلدی برای هم‌ارزی با شکل وریدی بهینه شده است.

فاصله دوزها

• دوز عمومی (برای همه اندیکاسیون‌های تأییدشده تومور جامد): نیوولومب 600 mg + هیالورونیداز-nvhy 10,000 U / 5 mL
• تجویز: تزریق زیرجلدی (زیر پوست)، هفته‌ای یک بار، یا هر 3 یا 4 هفته، ممکن است بر اساس اندیکاسیون متفاوت باشد.
• مدت تزریق: حدود 3–5 دقیقه

تداخلات دارویی

• داروهای سرکوب‌کننده ایمنی: داروهای سرکوب‌کننده ایمنی مانند کورتیکواستروئیدها (برای مثال پردنیزون)، سیکلوسپورین و تاکرولیموس ممکن است اثر Opdivo Qvantig را کاهش دهند. زیرا این داروها با سرکوب سیستم ایمنی، از فعال‌شدن سلول‌های T جلوگیری می‌کنند. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک با دوز بالا فقط باید در شرایط اضطراری و برای مدت کوتاه مصرف شوند.
• سایر مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی (در درمان‌های ترکیبی): برای مثال، مصرف هم‌زمان با ایپیلیمومب (anti-CTLA-4) اثربخشی را افزایش می‌دهد، اما خطر عوارض با منشأ ایمنی (irAE) نیز بیشتر می‌شود. در درمان‌های ترکیبی، بیماران باید به‌دقت پایش شوند.
• واکسن‌های زنده: واکسن‌های ویروسی یا باکتریایی زنده (برای مثال آنفلوانزای زنده، BCG و MMR) می‌توانند پاسخ ایمنی را تغییر دهند. بیماران تحت ایمونوتراپی نباید واکسن زنده دریافت کنند.
• داروهایی که بروز عفونت را تحریک می‌کنند: عوامل زیستی مانند مهارکننده‌های TNF می‌توانند عفونت‌های نهفته (برای مثال سل) را فعال کنند. مصرف هم‌زمان آنها با Opdivo ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد.
• داروهای هماتولوژیک و داروهای شیمی‌درمانی: در صورت مصرف هم‌زمان با عوامل سیتوتوکسیک، پاسخ سیستم ایمنی ممکن است ضعیف شود یا واکنش ایمنی پوشیده بماند.

موارد نیازمند توجه

• بیماری‌های خودایمنی: در بیمارانی که از قبل بیماری خودایمنی فعال مانند لوپوس، آرتریت روماتوئید یا بیماری التهابی روده (IBH) دارند، ایمونوتراپی ممکن است این بیماری‌ها را تشدید کند. در افراد مبتلا به بیماری خودایمنی فعال باید با احتیاط استفاده شود یا درمان‌های جایگزین در نظر گرفته شوند.
• بیماران دارای سابقه پیوند عضو: در بیمارانی که پیوند عضو داشته‌اند (به‌ویژه پیوند کلیه یا کبد)، تحریک پاسخ ایمنی ممکن است به رد پیوند منجر شود. معمولاً استفاده از آن در بیماران دارای سابقه پیوند عضو توصیه نمی‌شود.
• بیماران دریافت‌کننده درمان سرکوب‌کننده ایمنی: کورتیکواستروئیدهای با دوز بالا یا سایر درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی ممکن است اثر نیوولومب در فعال‌کردن سیستم ایمنی را کاهش دهند. اگر مصرف کورتیکواستروئید ضروری نیست، در صورت امکان باید با دوز کم و برای مدت کوتاه استفاده شود.
• واکسن‌های زنده: ایمونوتراپی‌هایی مانند نیوولومب ممکن است بر ایمنی و اثربخشی واکسن‌های زنده اثر منفی بگذارند. واکسن‌های زنده (برای مثال MMR، تب زرد و BCG) نباید در طول درمان تزریق شوند.
• بارداری و شیردهی: تصور می‌شود نیوولومب بتواند از سد جفت عبور کند. ترشح آن در شیر مادر مشخص نیست، اما احتمال داده می‌شود بر سیستم ایمنی اثر بگذارد. نباید در بارداری استفاده شود. در دوران شیردهی توصیه نمی‌شود.
• نارسایی کلیه و کبد: از آنجا که نیوولومب از کبد و کلیه دفع نمی‌شود، معمولاً تنظیم دوز لازم نیست، اما در بیماری پیشرفته کبدی، عملکرد کبد باید پایش شود. افزایش آنزیم‌های کبدی ممکن است ناشی از هپاتیت با واسطه ایمنی باشد.
• شرایط ویژه مربوط به تزریق زیرجلدی: اگر یکپارچگی پوست در محل تزریق مختل شده باشد (درماتیت، زخم، عفونت و غیره)، باید تزریق به تعویق بیفتد یا از محل دیگری استفاده شود. ممکن است واکنش‌هایی در محل تزریق (قرمزی، سفتی و درد) رخ دهد که معمولاً خفیف‌اند، اما باید پایش شوند.
• خطر عوارض با واسطه ایمنی: در طول مصرف Opdivo Qvantig ممکن است سمیت‌های سیستمیک زیر ایجاد شوند: پنومونیت، کولیت، هپاتیت، تیروئیدیت، درماتیت و نفریت. بیماران باید در طول درمان به‌دقت پیگیری شوند و در صورت بروز علائم، مداخله زودهنگام (برای مثال درمان با استروئید) انجام شود.

عوارض جانبی

این عوارض ممکن است بسته به بیمار و اندیکاسیون متفاوت باشند. عوارض با واسطه سیستم ایمنی (پنومونی، کولیت، تیروئیدیت و غیره) معمولاً با تشخیص و مداخله زودهنگام قابل کنترل‌اند.

• خستگی 35%
• اسهال 26%
• خارش 22%
• بثورات پوستی 20%
• تهوع 19%
• بی‌اشتهایی 18%
• اختلالات تیروئید (کم‌کاری / پرکاری تیروئید) 15%
• دردهای اسکلتی‌عضلانی (آرترالژی، میالژی) 14%
• سرفه 13%
• تب 12%
• استفراغ 11%
• ضعف 10%
• واکنش‌های محل تزریق 10%
• سردرد 9%
• افزایش آنزیم‌های کبدی (AST/ALT) 8%
• هیپوناترمی 7%
• نفریت (التهاب کلیه) 5%
• پنومونی (التهاب ریه) 3–5%
• کولیت با واسطه ایمنی 3–4%
• اختلالات غدد درون‌ریز (هیپوفیزیت، نارسایی آدرنال) 2–3%
• واکنش‌های پوستی شدید (برای مثال نکرولیز اپیدرمی سمی) <1%
• آنافیلاکسی / واکنش‌های حساسیت مفرط <1%