Was ist Telisotuzumab Vedotin (Emrelis)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 14. Mai 2025)
• Handelsname: Emrelis
• Wirkstoff: Telisotuzumab Vedotin-tllv
• Art der Anwendung: Intravenöse (IV) Infusion über eine Vene
• Arzneimittelklasse: Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)
• Kategorie: Zielgerichtete biologische Therapie
• Hersteller: AbbVie Inc.
• Vertrieb in der Türkei: In der Türkei noch nicht zugelassen.
• Zugelassene Krebsarten: Zugelassen für erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht plattenepithelialem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit hoher c-Met-Proteinüberexpression nach vorheriger systemischer Behandlung.

Was ist Telisotuzumab Vedotin (Emrelis), und wie wirkt es?

Telisotuzumab Vedotin mit dem Handelsnamen Emrelis ist ein zielgerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) zur Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC). Es wurde speziell gegen Tumorzellen mit hoher c-Met-Proteinexpression entwickelt. Im Jahr 2025 erhielt es von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA eine beschleunigte Zulassung für systemisch vorbehandelte NSCLC-Patienten mit hoher c-Met-Expression.

Wie wirkt es?

• Erkennung der Zielstruktur: Der Antikörperanteil bindet spezifisch an das Oberflächenprotein c-Met, den Hepatozyten-Wachstumsfaktorrezeptor, das bei einigen Krebsarten übermäßig vorhanden ist. Dieser Rezeptor ist mit Zellwachstum, Überleben und Metastasierung verbunden.
• Aufnahme in die Zelle (Internalisierung): Nach Bindung des Antikörpers an den c-Met-Rezeptor wird der Komplex in die Tumorzelle aufgenommen.
• Freisetzung des toxischen Wirkstoffs: In der Zelle wird das an den Antikörper gebundene Zytostatikum Monomethyl-Auristatin E (MMAE) freigesetzt. MMAE greift die Mikrotubuli an, hemmt die Zellteilung und löst Apoptose, also programmierten Zelltod, aus.
• Selektive Zytotoxizität: Durch diesen Mechanismus werden nur Tumorzellen mit hoher c-Met-Expression angegriffen, während gesunde Zellen möglichst geschont werden.

Klinische Bedeutung

Telisotuzumab Vedotin bietet insbesondere NSCLC-Patienten ohne EGFR- oder ALK-Mutation, die auf eine systemische Therapie nicht angesprochen haben, eine neue Behandlungsoption. Sein zielgerichteter Mechanismus ermöglicht gegenüber Chemotherapien ein selektiveres und möglicherweise besser verträgliches Profil.

Geschichte der Zulassungen durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA

• 14. Mai 2025: Die FDA erteilt Emrelis (Telisotuzumab Vedotin-tllv) eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung vorbehandelter Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und hoher c-Met-Proteinüberexpression.
• 27. September 2024: AbbVie reicht bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA einen biologischen Zulassungsantrag für Telisotuzumab Vedotin (Teliso-V) zur Behandlung vorbehandelter Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ein.
• 29. November 2023: AbbVie gibt positive vorläufige Ergebnisse der Phase-2-Studie LUMINOSITY bekannt, in der Telisotuzumab Vedotin (Teliso-V) bei vorbehandelten NSCLC-Patienten untersucht wird.
• 4. Januar 2022: AbbVie gibt bekannt, dass die FDA Telisotuzumab Vedotin (Teliso-V) für vorbehandelte Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom den Status einer bahnbrechenden Therapie verliehen hat.

Zulassung in der Türkei

Derzeit ist es in der Türkei nicht offiziell zugelassen. Auf der aktuellen Liste aktiver Auslandsarzneimittel der türkischen Apothekervereinigung Türk Eczacıları Birliği (TEB) ist es nicht aufgeführt.

Resistenzmechanismen

• Verringerte oder verlorene c-Met-Expression: Sinkt die Expression des c-Met-Rezeptors auf der Tumorzelloberfläche, kann das Arzneimittel nicht ausreichend binden und in die Zelle aufgenommen werden. So kann sich die Zelle seiner Wirkung entziehen.
• Störungen der Internalisierung: ADC werden nach der Bindung in die Zelle aufgenommen und setzen ihre toxische Ladung, beispielsweise MMAE, frei. Wird diese Aufnahme gemeinsam mit dem c-Met-Rezeptor unwirksam, kann das Arzneimittel seine Wirkung in der Zelle nicht entfalten.
• Gestörte lysosomale Verarbeitung: Nach der Aufnahme wird Telisotuzumab Vedotin in den Lysosomen abgebaut und setzt den toxischen Wirkstoff MMAE frei. Eine gestörte lysosomale Aktivität kann dessen Wirkung verringern.
• Zunahme von Multidrug-Resistance-Proteinen (MDR): Tumorzellen können Arzneimitteltransporter wie P-gp (P-Glykoprotein), die Zytostatika wie MMAE aus der Zelle pumpen, übermäßig produzieren. Dadurch sinkt die zytotoxische Wirkung.
•  Spezifische Resistenz gegen mikrotubuligerichtete Wirkstoffe: Die von Telisotuzumab Vedotin transportierte Substanz MMAE greift Mikrotubuli an. Durch Veränderungen der β-Tubulin-Isoformen oder Mutationen können Zellen gegen diesen toxischen Wirkstoff resistent werden.
• Aktivierung alternativer Signalwege: Tumorzellen können Signalwege wie EGFR, PI3K/AKT oder KRAS aktivieren, die c-Met umgehen, und so weiterwachsen. Dies kann die Wirksamkeit der zielgerichteten Behandlung verringern.

Aufnahme

Telisotuzumab Vedotin wird als intravenöse (IV) Infusion verabreicht und daher nicht über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen. Seine Bioverfügbarkeit liegt nahe 100%, und es gelangt direkt in den systemischen Kreislauf. Die Aufnahmephase ist durch einen raschen Anstieg der Plasmakonzentration nach der Verabreichung gekennzeichnet.

Verteilung

Im Blut liegt das Arzneimittel größtenteils als Konjugat mit dem monoklonalen Antikörper vor. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate verteilen sich meist nur begrenzt außerhalb der Gefäße, da große Moleküle Zellmembranen nicht frei passieren können. Die zielgerichtete Verteilung von Telisotuzumab Vedotin entsteht durch die Ausrichtung auf Tumorgewebe mit hoher c-Met-Rezeptorexpression. Das Verteilungsvolumen (Vd) ist begrenzt und umfasst hauptsächlich Plasma und interstitielle Flüssigkeit.

Stoffwechsel

Die biologische Aktivität von Telisotuzumab Vedotin beruht auf der Kombination zweier Bestandteile:

• Der Antikörperanteil bindet an den c-Met-Rezeptor der Zelloberfläche und ermöglicht die Aufnahme in die Zelle.
• Nach der Aufnahme wird er durch lysosomale Enzyme proteolytisch abgebaut.

Das dabei freigesetzte Zytostatikum Monomethyl-Auristatin E (MMAE) gelangt ins Zytoplasma, stört die Mikrotubulidynamik und hemmt die Zellteilung. MMAE wird in der Leber über das Enzym Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) verstoffwechselt. Dadurch besteht ein Wechselwirkungspotenzial mit CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren. 

Ausscheidung

Der konjugierte Antikörperanteil wird überwiegend über das retikuloendotheliale System (RES) entfernt. MMAE wird nach seiner Verstoffwechselung hauptsächlich über die Galle mit dem Stuhl und zu einem geringeren Anteil mit dem Urin ausgeschieden. Die berichtete mittlere Eliminationshalbwertszeit von Telisotuzumab Vedotin beträgt etwa 2-4 Tage; für den MMAE-Anteil kann sie kürzer sein.

Dosierung

• Dosis: 1,9 mg/kg
• Höchstdosis: 190 mg (für Patienten mit einem Körpergewicht ≥100 kg)
• Art der Anwendung: Intravenöse Infusion
• Anwendungshäufigkeit: Alle 2 Wochen (alle 14 Tage)
• Behandlungsdauer: Bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität.
• Erste Dosisreduktion: 1,6 mg/kg
• Zweite Dosisreduktion: 1,3 mg/kg
• Dritte Dosisreduktion: 1,0 mg/kg
• Bei nicht tolerierbarer Toxizität: Die Behandlung muss dauerhaft beendet werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

Wechselwirkungen mit dem CYP3A4-Enzymsystem: MMAE wird hauptsächlich durch das Leberenzym CYP3A4 verstoffwechselt. Arzneimittel, die CYP3A4 beeinflussen, können daher den MMAE-Plasmaspiegel erhöhen oder senken.

• CYP3A4-Inhibitoren, die die Enzymaktivität verringern: Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir und Verapamil. Sie können den MMAE-Spiegel und damit das Toxizitätsrisiko erhöhen, insbesondere für Neutropenie und periphere Neuropathie. Eine gleichzeitige Anwendung sollte möglichst vermieden werden; andernfalls ist der Patient engmaschig zu überwachen.
• CYP3A4-Induktoren, die die Enzymaktivität erhöhen: Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (St. John’s wort). Sie können den MMAE-Abbau beschleunigen, den Plasmaspiegel senken und die Wirksamkeit verringern. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.

Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein (P-gp): MMAE ist auch ein P-gp-Substrat. P-gp-Inhibitoren wie Verapamil oder Amiodaron können den Transport von MMAE aus der Zelle verringern und dadurch das Toxizitätsrisiko erhöhen.

Während der Infusion angewendete Arzneimittel: Da Telisotuzumab Vedotin intravenös infundiert wird, ist wegen möglicher physikalischer oder chemischer Unverträglichkeiten mit gleichzeitig gegebenen IV-Arzneimitteln Vorsicht geboten. Es darf im selben Infusionssystem nicht mit anderen zytotoxischen Wirkstoffen gemischt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

• Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis: Bei ADC, insbesondere solchen mit MMAE, wurde Lungentoxizität berichtet. Bei Atemnot, Husten, Fieber oder Hypoxie muss die Behandlung beendet und die Situation abgeklärt werden. Bei Bedarf sollte eine Kortikosteroidtherapie erwogen werden. Vor und während der Behandlung müssen Atemwegsbeschwerden engmaschig überwacht werden.
• Myelosuppression (Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie): Telisotuzumab Vedotin kann das Knochenmark unterdrücken. Insbesondere Neutropenie gehört zu den dosisbegrenzenden Toxizitäten. Vor jedem Zyklus ist ein vollständiges Blutbild erforderlich; bei Bedarf muss die Dosis reduziert oder die Gabe verschoben werden.
• Periphere Neuropathie: MMAE kann durch Mikrotubulihemmung eine sensorische Neuropathie verursachen. Taubheitsgefühl, Kribbeln und Gefühlsverlust können auftreten. Eine neurologische Untersuchung ist erforderlich; bei schweren Fällen sollten eine Dosisreduktion oder eine Therapieunterbrechung erwogen werden.
• Leberfunktionsstörung: MMAE wird in der Leber über CYP3A4 verstoffwechselt. Bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz muss es vorsichtig angewendet werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz wird es mangels ausreichender Daten nicht empfohlen. Vor und während der Behandlung müssen AST, ALT und Bilirubin regelmäßig kontrolliert werden.
•  Ältere und gebrechliche Patienten: Bei älteren Patienten kann das Toxizitätsrisiko erhöht sein, insbesondere für Myelosuppression und Neuropathie. Bei eingeschränktem Allgemeinzustand wird eine vorsichtige Dosistitration empfohlen.
• Schwangerschaft und Stillzeit: In Tierstudien wurde eine embryo-fetale Toxizität von MMAE nachgewiesen. Wegen möglicher Schäden wird die Anwendung auch bei stillenden Frauen nicht empfohlen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest erforderlich. Während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach wird eine wirksame Verhütung empfohlen. Das Stillen muss während der Therapie und mindestens 1 Woche danach ausgesetzt werden.
• Erhöhtes Risiko durch Arzneimittelwechselwirkungen: Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren kann sich der MMAE-Spiegel verändern; dadurch steigt das Risiko für Toxizität oder beeinträchtigte Wirksamkeit. Ist eine solche Kombination erforderlich, muss der Patient engmaschig überwacht werden.

Nebenwirkungen

• Periphere Neuropathie: 38%
• Müdigkeit: 33%
• Atemnot (Dyspnoe): 30%
• Appetitlosigkeit: 25%
• Übelkeit – 23%
• Husten: 23%
• Hautausschlag: 21%
• Durchfall: 20%
• Thrombozytopenie (verminderte Blutplättchen): 18%
• Anämie: 18%
• Neutropenie: 16%
• Verstopfung: 16%
• Schwäche: 15%
• Erhöhte Leberenzyme (AST/ALT): 14%
• Schwindel: 11%
• Gewichtsverlust: 10%