რა არის ტელიზოტუზუმაბ ვედოტინი (Emrelis)? FDA-ს დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურება

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 14 მაისი 2025)
• სავაჭრო დასახელება: Emrelis
• მოქმედი ნივთიერება: Telisotuzumab vedotin-tllv
• შეყვანის გზა: ინტრავენური (IV) ინფუზია — ვენაში შეყვანა
• კლასი: ანტისხეულ-პრეპარატის კონიუგატი (ADC)
• კატეგორია: მიზნობრივი ბიოლოგიური მკურნალობა
• მწარმოებელი: AbbVie Inc.
• დისტრიბუცია თურქეთში: თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის.
• კიბოს ტიპები, რომლებშიც დამტკიცებულია: დამტკიცებულია ადგილობრივად გავრცელებული ან მეტასტაზური არაბრტყელუჯრედოვანი ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) მქონე ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებსაც c-Met ცილის მაღალი ჭარბი ექსპრესია აღენიშნებათ და მანამდე სისტემური მკურნალობა აქვთ მიღებული.

რა არის ტელიზოტუზუმაბ ვედოტინი (Emrelis) და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

ტელიზოტუზუმაბ ვედოტინი, სავაჭრო დასახელებით Emrelis, მიზნობრივი ანტისხეულ-პრეპარატის კონიუგატია (ADC), რომელიც შორსწასული ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) სამკურნალოდ გამოიყენება. შექმნილია განსაკუთრებით c-Met ცილის მაღალი ექსპრესიის მქონე სიმსივნური უჯრედების სამიზნედ. 2025 წელს აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) დაჩქარებული დამტკიცება მიანიჭა მანამდე სისტემურად ნამკურნალებ KHDAK პაციენტებში c-Met-ის მაღალი ექსპრესიით.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

• სამიზნის ამოცნობა: პრეპარატის ანტისხეულის ნაწილი სპეციფიკურად უკავშირდება c-Met-ის — ჰეპატოციტების ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის — სახელით ცნობილ ზედაპირულ ცილას, რომელიც კიბოს ზოგიერთ ტიპში ჭარბადაა. ეს რეცეპტორი უჯრედის ზრდასთან, სიცოცხლისუნარიანობასა და მეტასტაზირებასთან არის დაკავშირებული.
• უჯრედში მოხვედრა — ინტერნალიზაცია: ანტისხეულის c-Met რეცეპტორთან შეკავშირების შემდეგ ამ კომპლექსს სიმსივნური უჯრედი შიგნით ითვისებს.
• ტოქსიკური კომპონენტის გამოთავისუფლება: უჯრედში თავისუფლდება ანტისხეულთან დაკავშირებული ციტოტოქსიკური კომპონენტი მონომეთილ აურისტატინი E (MMAE). MMAE მიკროტუბულების სამიზნედ აღებით უჯრედის დაყოფას აფერხებს და აპოპტოზს — დაპროგრამებულ უჯრედულ სიკვდილს — იწყებს.
• შერჩევითი ციტოტოქსიკურობა: ამ მექანიზმით სამიზნე ხდება მხოლოდ c-Met-ის მაღალი ექსპრესიის მქონე სიმსივნური უჯრედები და ჯანმრთელი უჯრედები შეძლებისდაგვარად დაცულია.

კლინიკური მნიშვნელობა

ტელიზოტუზუმაბ ვედოტინი ახალ სამკურნალო არჩევანს სთავაზობს განსაკუთრებით იმ KHDAK პაციენტებს, რომლებსაც EGFR ან ALK მუტაცია არ აქვთ და სისტემურ მკურნალობას არ უპასუხეს. სამიზნე-სპეციფიკური მექანიზმი ქიმიოთერაპიასთან შედარებით უფრო შერჩევით და პოტენციურად უკეთ ამტან პროფილს უზრუნველყოფს.

FDA-ს — აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის — დამტკიცების ისტორია

• 14 მაისი 2025: FDA-მ Emrelis-ს (telisotuzumab vedotin-tllv) დაჩქარებული დამტკიცება მიანიჭა ადრე ნამკურნალები ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) მქონე პაციენტებისთვის c-Met ცილის მაღალი ჭარბი ექსპრესიით.
• 27 სექტემბერი 2024: AbbVie-მ აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციას (FDA) წარუდგინა Telisotuzumab vedotin-ის (Teliso-V) ბიოლოგიური ლიცენზიის განაცხადი ადრე ნამკურნალები ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.
• 29 ნოემბერი 2023: AbbVie-მ გამოაცხადა მე-2 ფაზის LUMINOSITY კვლევის დადებითი წინასწარი შედეგები, სადაც ადრე ნამკურნალებ ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) მქონე პაციენტებში Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) შეფასდა.
• 4 იანვარი 2022: AbbVie-მ განაცხადა, რომ FDA-მ Telisotuzumab vedotin-ს (Teliso-V) „გარღვევითი თერაპიის“ სტატუსი მიანიჭა ადრე ნამკურნალები ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს მქონე პაციენტებისთვის.

რეგისტრაცია თურქეთში

ამჟამად თურქეთში ოფიციალურად რეგისტრირებული არ არის. თურქ ფარმაცევტთა კავშირის (TEB) გამოქვეყნებულ მიმდინარე „საზღვარგარეთიდან მისაღები აქტიური პრეპარატების სიაში“ არ შედის.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• c-Met ექსპრესიის შემცირება ან დაკარგვა: თუ სიმსივნური უჯრედის ზედაპირზე სამიზნე c-Met რეცეპტორის ექსპრესია მცირდება, პრეპარატი საკმარისად ვერ უკავშირდება და უჯრედში ვერ ხვდება. ამან შეიძლება უჯრედს წამლისგან თავის დაღწევის საშუალება მისცეს.
• ინტერნალიზაციის — უჯრედში შეთვისების — დარღვევები: ADC-ები შეკავშირების შემდეგ უჯრედში ხვდება და ტოქსიკურ ტვირთს, მაგალითად MMAE-ს, ათავისუფლებს. თუ c-Met რეცეპტორთან ერთად შიგნით მოხვედრის პროცესი არაეფექტური გახდა, პრეპარატი უჯრედში ვეღარ მოქმედებს.
• ლიზოსომური დამუშავების დარღვევა: ტელიზოტუზუმაბ ვედოტინი უჯრედში შესვლის შემდეგ ლიზოსომებში იშლება და ტოქსიკურ MMAE კომპონენტს ათავისუფლებს. ლიზოსომური აქტივობის დარღვევამ ამ კომპონენტის ეფექტი შეიძლება შეამციროს.
• მრავალპრეპარატული რეზისტენტობის (MDR) ცილების ზრდა: სიმსივნურმა უჯრედებმა შეიძლება ჭარბად წარმოქმნას წამლის გადამტანი ტუმბოები, მაგალითად P-gp (P-გლიკოპროტეინი), რომლებიც MMAE-ის მსგავს ქიმიოთერაპიულ კომპონენტებს უჯრედიდან გარეთ ტუმბავს. ეს პრეპარატის ციტოტოქსიკურ მოქმედებას ამცირებს.
•  მიკროტუბულებზე მიმართული პრეპარატებისადმი სპეციფიკური რეზისტენტობა: ტელიზოტუზუმაბ ვედოტინის მიერ გადატანილი MMAE მიკროტუბულებს იღებს სამიზნედ. უჯრედებმა β-ტუბულინის იზოფორმების ცვლილებებით ან მუტაციებით ამ ტოქსიკური კომპონენტის მიმართ რეზისტენტობა შეიძლება განავითაროს.
• ალტერნატიული სასიგნალო გზების გააქტიურება: სიმსივნურმა უჯრედებმა შეიძლება ზრდა გააგრძელოს ისეთი გზების გააქტიურებით, რომლებიც c-Met სიგნალს გვერდს უვლის, მაგალითად EGFR, PI3K/AKT და KRAS. ამან შეიძლება მიზნობრივი მკურნალობის ეფექტურობა შეამციროს.

შეწოვა

ტელიზოტუზუმაბ ვედოტინი ინტრავენური (IV) ინფუზიით შეჰყავთ, ამიტომ კუჭ-ნაწლავიდან შეწოვა არ ხდება. შესაბამისად, ბიოშეღწევადობა 100%-თან ახლოსაა და პრეპარატი პირდაპირ სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში ხვდება. შეწოვის ეტაპი შეყვანის შემდეგ პლაზმური კონცენტრაციის სწრაფი ზრდით ხასიათდება.

განაწილება

სისხლის მიმოქცევაში პრეპარატი ძირითადად მონოკლონურ ანტისხეულთან კონიუგირებული ფორმითაა. ანტისხეულ-პრეპარატის კონიუგატებს, ჩვეულებრივ, სისხლძარღვგარეთ შეზღუდული განაწილება ახასიათებს, რადგან დიდი მოლეკულები უჯრედის მემბრანებს თავისუფლად ვერ გადალახავს. ტელიზოტუზუმაბ ვედოტინის სამიზნე-სპეციფიკური განაწილება c-Met-ის მაღალი ექსპრესიის მქონე სიმსივნური ქსოვილებისკენ მიმართვით მიიღწევა. განაწილების მოცულობა (Vd) მცირეა და ძირითადად პლაზმითა და ინტერსტიციული სითხით შემოიფარგლება.

მეტაბოლიზმი

ტელიზოტუზუმაბ ვედოტინის ბიოლოგიური აქტივობა ორი ცალკეული სტრუქტურის კომბინაციით ყალიბდება:

• ანტისხეულის ნაწილი უჯრედის ზედაპირზე c-Met რეცეპტორს უკავშირდება და უჯრედში მოხვედრას უზრუნველყოფს.
• შეთვისების შემდეგ ლიზოსომური ფერმენტების მიერ პროტეოლიზურ დაშლას განიცდის.

ამ პროცესით გამოთავისუფლებული ციტოტოქსიკური კომპონენტი მონომეთილ აურისტატინი E (MMAE) ციტოპლაზმაში გადადის და მიკროტუბულების დინამიკის დარღვევით უჯრედის დაყოფას აფერხებს. MMAE ღვიძლში ციტოქრომ P450 3A4 (CYP3A4) ფერმენტით მეტაბოლიზდება. ეს CYP3A4 ინდუქტორებთან ან ინჰიბიტორებთან ურთიერთქმედების პოტენციალს ქმნის. 

გამოყოფა

კონიუგირებული ანტისხეულის კომპონენტი ძირითადად რეტიკულოენდოთელური სისტემით (RES) იწმინდება. MMAE მეტაბოლიზების შემდეგ უმეტესად ნაღველით განავალში, უფრო მცირე წილით კი შარდში გამოიყოფა. ტელიზოტუზუმაბ ვედოტინისთვის აღწერილი ელიმინაციის საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 2-4 დღეა, თუმცა MMAE კომპონენტისთვის შეიძლება უფრო მოკლე იყოს.

დოზირების ინტერვალი

• დოზა: 1,9 mg/kg
• მაქსიმალური დოზა: 190 mg — სხეულის წონით ≥100 kg პაციენტებისთვის
• შეყვანის გზა: ინტრავენური ინფუზია
• ჩატარების სიხშირე: ყოველ 2 კვირაში (ყოველ 14 დღეში)
• მკურნალობის ხანგრძლივობა: გრძელდება დაავადების პროგრესირებამდე ან აუტანელი ტოქსიკურობის განვითარებამდე.
• დოზის პირველი შემცირება: 1,6 mg/kg
• დოზის მეორე შემცირება: 1,3 mg/kg
• დოზის მესამე შემცირება: 1,0 mg/kg
• აუტანელი ტოქსიკურობის შემთხვევაში: მკურნალობა საბოლოოდ უნდა შეწყდეს.

წამალთშორისი ურთიერთქმედებები

ურთიერთქმედება CYP3A4 ფერმენტულ სისტემასთან: MMAE ძირითადად ღვიძლის CYP3A4 ფერმენტით მეტაბოლიზდება. ამიტომ CYP3A4-ზე მოქმედმა პრეპარატებმა MMAE-ის პლაზმური დონე შეიძლება გაზარდოს ან შეამციროს.

• CYP3A4 ინჰიბიტორები — ფერმენტის აქტივობის შემამცირებელი პრეპარატები: კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, კლარითრომიცინი, რიტონავირი, ვერაპამილი. მათ MMAE-ის დონის ზრდა და ტოქსიკურობის რისკის მატება შეიძლება გამოიწვიოს, განსაკუთრებით ნეიტროპენიისა და პერიფერიული ნეიროპათიის. შეძლებისდაგვარად ერთდროული გამოყენება უნდა ავიცილოთ ან პაციენტს მჭიდრო მონიტორინგი ჩაუტარდეს.
• CYP3A4 ინდუქტორები — ფერმენტის აქტივობის გამზრდელი პრეპარატები: რიფამპინი, კარბამაზეპინი, ფენიტოინი, კრაზანა (St. John’s wort). მათ MMAE-ის მეტაბოლიზმის დაჩქარებით შეიძლება პლაზმური დონე შეამციროს და ეფექტურობა დააქვეითოს. ერთდროული გამოყენება რეკომენდებული არ არის.

ურთიერთქმედება P-გლიკოპროტეინთან (P-gp): MMAE ასევე P-gp სუბსტრატია. P-gp ინჰიბიტორებმა, მაგალითად ვერაპამილმა და ამიოდარონმა, შეიძლება MMAE-ის უჯრედიდან გამოყოფა შეამციროს და ტოქსიკურობის ზრდის რისკი წარმოქმნას.

ინფუზიის დროს გამოყენებული პრეპარატები: ტელიზოტუზუმაბ ვედოტინი ინტრავენური ინფუზიით შეჰყავთ, ამიტომ სიფრთხილეა საჭირო ინფუზიის დროს გამოყენებულ სხვა IV წამლებთან შესაძლო ფიზიკური ან ქიმიური შეუთავსებლობის გამო. იმავე საინფუზიო სისტემაში სხვა ციტოტოქსიკურ პრეპარატებთან არ უნდა შეერიოს.

გასათვალისწინებელი გარემოებები

• ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება / პნევმონიტი: ADC-ების, განსაკუთრებით MMAE-ის შემცველების, შემთხვევაში ფილტვის ტოქსიკურობა აღწერილია. ქოშინის, ხველის, ცხელებისა და ჰიპოქსიის მსგავსი სიმპტომებისას მკურნალობა უნდა შეწყდეს და შეფასება ჩატარდეს. საჭიროებისას განიხილება კორტიკოსტეროიდული მკურნალობა. რესპირაციული სიმპტომების გამო პაციენტს ახლო დაკვირვება სჭირდება მკურნალობამდე და მის განმავლობაში.
• მიელოსუპრესია — ნეიტროპენია, ანემია, თრომბოციტოპენია: ტელიზოტუზუმაბ ვედოტინმა ძვლის ტვინი შეიძლება დათრგუნოს. განსაკუთრებით ნეიტროპენია დოზის შემზღუდველი ტოქსიკურობის ერთ-ერთი ფორმაა. ყოველი ციკლის წინ უნდა ჩატარდეს სისხლის საერთო ანალიზი და საჭიროებისას დოზა შემცირდეს ან გადაიდოს.
• პერიფერიული ნეიროპათია: MMAE-მ მიკროტუბულების ინჰიბირებით შეიძლება სენსორული ნეიროპათია გამოიწვიოს. შესაძლებელია დაბუჟება, ჩხვლეტა და მგრძნობელობის დაკარგვა. საჭიროა ნევროლოგიური გასინჯვა; მძიმე შემთხვევებში უნდა განიხილებოდეს დოზის შემცირება ან მკურნალობის შეჩერება.
• ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა: MMAE ღვიძლში CYP3A4-ით მეტაბოლიზდება. ღვიძლის მსუბუქი ან ზომიერი უკმარისობისას სიფრთხილით უნდა გამოიყენებოდეს. მძიმე უკმარისობისას მონაცემთა სიმწირის გამო რეკომენდებული არ არის. მკურნალობამდე და მის განმავლობაში რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს ღვიძლის ფუნქციური ტესტები — AST, ALT და ბილირუბინი.
•  ხანდაზმული და მოწყვლადი პაციენტები: ხანდაზმულ პაციენტებში ტოქსიკურობის რისკი შეიძლება მაღალი იყოს, განსაკუთრებით მიელოსუპრესიისა და ნეიროპათიის მხრივ. დაბალი ფუნქციური სტატუსის მქონე პაციენტებში რეკომენდებულია დოზის ფრთხილი ტიტრაცია.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში ნაჩვენებია MMAE-ის ემბრიოფეტალური ტოქსიკურობა. მეძუძურ ქალებშიც შესაძლო ზიანის გამო გამოყენება რეკომენდებული არ არის. რეპროდუქციული ასაკის ქალებში მკურნალობამდე ორსულობის ტესტი უნდა ჩატარდეს. მკურნალობისას და მის შემდეგ სულ მცირე 6 თვის განმავლობაში რეკომენდებულია ეფექტური კონტრაცეფცია. ძუძუთი კვება უნდა შეწყდეს მკურნალობისას და დასრულებიდან სულ მცირე 1 კვირის განმავლობაში.
• ურთიერთქმედებით გაზრდილი რისკი: CYP3A4 ინჰიბიტორებთან ან ინდუქტორებთან ერთად გამოყენებამ შეიძლება MMAE-ის დონე შეცვალოს და ტოქსიკურობის ან ეფექტურობის რისკი გაზარდოს. ასეთი წამლების ერთად გამოყენების აუცილებლობისას პაციენტს მჭიდრო მონიტორინგი სჭირდება.

გვერდითი ეფექტები

• პერიფერიული ნეიროპათია 38%
• დაღლილობა 33%
• სუნთქვის გაძნელება (დისპნოე) 30%
• მადის დაქვეითება 25%
• გულისრევა — 23%
• ხველა 23%
• გამონაყარი 21%
• დიარეა 20%
• თრომბოციტოპენია — თრომბოციტების დაბალი რაოდენობა: 18%
• ანემია 18%
• ნეიტროპენია 16%
• შეკრულობა 16%
• სისუსტე 15%
• ღვიძლის ფერმენტების მომატება (AST/ALT): 14%
• თავბრუსხვევა 11%
• წონის დაკარგვა 10%