Что такое телисотузумаб ведотин (Emrelis)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 14 мая 2025 года)
• Торговое название: Emrelis
• Действующее вещество: Телисотузумаб ведотин-tllv
• Способ применения: Внутривенная (IV) инфузия
• Класс: Конъюгат антитело–лекарство (ADC)
• Категория: Таргетная биологическая терапия
• Производитель: AbbVie Inc.
• Доступность в Турции: Пока не зарегистрирован в Турции.
• Онкологические показания, по которым препарат одобрен: Одобрен для ранее получавших системную терапию взрослых с местно-распространенным или метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с высокой гиперэкспрессией белка c-Met.

Что такое телисотузумаб ведотин (Emrelis) и как он действует?

Телисотузумаб ведотин, торговое название Emrelis, — таргетный конъюгат антитело–лекарство (ADC) для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Он специально разработан против опухолевых клеток с высокой экспрессией белка c-Met. В 2025 году FDA предоставило ускоренное одобрение для ранее получавших системное лечение пациентов с НМРЛ и высокой экспрессией c-Met.

Механизм действия

• Распознавание мишени: Антительная часть препарата специфически связывается с c-Met — рецептором фактора роста гепатоцитов, поверхностным белком, избыточным при некоторых опухолях. Этот рецептор связан с ростом клеток, выживанием и метастазированием.
• Поступление в клетку (интернализация): После связывания антитела с c-Met опухолевая клетка поглощает этот комплекс.
• Высвобождение токсичного вещества: Внутри клетки высвобождается связанное с антителом цитотоксическое вещество — монометилауристатин E (MMAE). Воздействуя на микротрубочки, MMAE блокирует деление и запускает апоптоз — запрограммированную гибель клеток.
• Избирательная цитотоксичность: Благодаря этому механизму воздействию подвергаются только опухолевые клетки с высокой экспрессией c-Met, а здоровые по возможности сохраняются.

Клиническое значение

Телисотузумаб ведотин предлагает новый вариант лечения, особенно при НМРЛ без мутаций EGFR или ALK и без ответа на системную терапию. Специфическое воздействие на мишень обеспечивает более избирательный и потенциально лучше переносимый профиль по сравнению с химиотерапией.

История одобрения FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 14 мая 2025 года: FDA предоставило ускоренное одобрение Emrelis (телисотузумаб ведотин-tllv) для ранее леченных пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и высокой гиперэкспрессией белка c-Met.
• 27 сентября 2024 года: AbbVie подала в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) заявку на биологическую лицензию телисотузумаба ведотина (Teliso-V) для ранее леченных пациентов с немелкоклеточным раком легкого.
• 29 ноября 2023 года: AbbVie объявила положительные предварительные результаты исследования фазы 2 LUMINOSITY, оценивавшего телисотузумаб ведотин (Teliso-V) при ранее леченном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ).
• 4 января 2022 года: AbbVie объявила, что FDA присвоило телисотузумабу ведотину (Teliso-V) статус «прорывная терапия» для ранее леченных пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

Регистрация в Турции

В настоящее время официально не зарегистрирован в Турции. Препарата нет в актуальном «Перечне доступных зарубежных лекарств» Турецкой ассоциации фармацевтов (TEB).

Механизмы устойчивости

• Снижение или утрата экспрессии c-Met: При снижении экспрессии рецептора c-Met на поверхности опухолевой клетки препарат не может в достаточной степени связаться и попасть внутрь. Это может позволить клетке избежать его действия.
• Нарушения интернализации (поглощения клеткой): После связывания ADC поступают в клетку и высвобождают токсическую нагрузку, например MMAE. Если поглощение вместе с c-Met становится неэффективным, препарат не может проявить внутриклеточное действие.
• Нарушение лизосомальной обработки: После поступления в клетку телисотузумаб ведотин расщепляется в лизосомах, высвобождая токсичный MMAE. Нарушенная лизосомальная активность может снижать эффективность этого вещества.
• Увеличение белков множественной лекарственной устойчивости (MDR): Опухолевые клетки могут в избытке производить транспортные насосы, например P-gp (P-гликопротеин), выводящие химиотерапевтические вещества, такие как MMAE, из клетки. Это снижает цитотоксический эффект препарата.
•  Специфическая устойчивость к препаратам против микротрубочек: MMAE в составе телисотузумаба ведотина воздействует на микротрубочки. Изменения изоформ или мутации β-тубулина могут обеспечивать устойчивость клетки к этому токсичному веществу.
• Активация альтернативных сигнальных путей: Опухолевые клетки могут продолжать расти, активируя пути в обход c-Met, например EGFR, PI3K/AKT или KRAS. Это может снижать эффективность таргетного лечения.

Всасывание

Телисотузумаб ведотин вводят внутривенной (IV) инфузией, поэтому желудочно-кишечного всасывания нет. Биодоступность близка к 100%, обеспечивается непосредственное поступление в системный кровоток. Этап всасывания характеризуется быстрым повышением концентрации в плазме после введения.

Распределение

В кровотоке препарат преимущественно находится в конъюгированной с моноклональным антителом форме. ADC обычно ограниченно распределяются вне сосудов, поскольку крупные молекулы не могут свободно проходить через мембраны. Мишень-специфическое распределение телисотузумаба ведотина обеспечивается направленностью к опухолевым тканям с высокой экспрессией c-Met. Объем распределения (Vd) ограничен главным образом плазмой и интерстициальной жидкостью.

Метаболизм

Биологическая активность телисотузумаба ведотина определяется сочетанием двух отдельных структур:

• Антительная часть связывается с c-Met на поверхности клетки и обеспечивает проникновение внутрь.
• После поступления в клетку подвергается протеолитическому расщеплению лизосомальными ферментами.

Высвобождающийся цитотоксический монометилауристатин E (MMAE) поступает в цитоплазму, нарушает динамику микротрубочек и блокирует деление. MMAE метаболизируется в печени ферментом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), что создает потенциал взаимодействия с индукторами или ингибиторами CYP3A4. 

Выведение

Конъюгированный антительный компонент удаляется преимущественно ретикулоэндотелиальной системой (RES). MMAE после метаболизма выводится главным образом с желчью в кал и в меньшей степени с мочой. Средний заявленный период полувыведения телисотузумаба ведотина — примерно 2-4 дня, но для компонента MMAE он может быть короче.

Режим дозирования

• Доза: 1,9 mg/kg
• Максимальная доза: 190 mg (при массе тела ≥100 kg)
• Способ введения: Внутривенная инфузия
• Частота введения: Каждые 2 недели (каждые 14 дней)
• Продолжительность лечения: До прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности.
• Первое снижение дозы: 1,6 mg/kg
• Второе снижение дозы: 1,3 mg/kg
• Третье снижение дозы: 1,0 mg/kg
• При непереносимой токсичности: Лечение следует окончательно прекратить.

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействие с ферментной системой CYP3A4: MMAE метаболизируется преимущественно печеночным CYP3A4. Поэтому лекарства, влияющие на CYP3A4, могут повышать или снижать концентрацию MMAE в плазме.

• Ингибиторы CYP3A4, снижающие активность фермента: кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир, верапамил. Они могут повышать уровень MMAE и риск токсичности, особенно нейтропении и периферической нейропатии. По возможности следует избегать сочетания либо тщательно наблюдать за пациентом.
• Индукторы CYP3A4, повышающие активность фермента: рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой. Ускоряя метаболизм MMAE, они могут снижать его концентрацию в плазме и эффективность. Совместное применение не рекомендуется.

Взаимодействия с P-гликопротеином (P-gp): MMAE также является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp, например верапамил и амиодарон, могут уменьшать выведение MMAE из клетки и повышать риск токсичности.

Препараты, применяемые во время инфузии: Поскольку телисотузумаб ведотин вводят внутривенно, следует учитывать физическую или химическую несовместимость с другими IV препаратами во время инфузии. Нельзя смешивать с другими цитотоксическими средствами в одной инфузионной системе.

Меры предосторожности

• Интерстициальное заболевание легких / Пневмонит: При ADC, особенно содержащих MMAE, описана легочная токсичность. При одышке, кашле, повышении температуры или гипоксии лечение следует прекратить и обследовать пациента. При необходимости рассматривают кортикостероиды. До и во время лечения необходимо тщательно наблюдать за респираторными симптомами.
• Миелосупрессия (нейтропения, анемия, тромбоцитопения): Телисотузумаб ведотин может угнетать костный мозг. Нейтропения — один из дозолимитирующих эффектов. Перед каждым циклом необходим общий анализ крови; при необходимости дозу снижают или откладывают введение.
• Периферическая нейропатия: MMAE может вызывать сенсорную нейропатию через ингибирование микротрубочек. Возможны онемение, покалывание и потеря чувствительности. Необходимо неврологическое обследование; при тяжелых случаях рассматривают снижение дозы или перерыв.
• Нарушение функции печени: MMAE метаболизируется в печени через CYP3A4. При легкой или умеренной печеночной недостаточности требуется осторожность. При тяжелой недостаточности не рекомендуется из-за нехватки данных. До и во время лечения необходимо регулярно контролировать AST, ALT и билирубин.
•  Пожилые и ослабленные пациенты: У пожилых риск токсичности может быть повышен, особенно миелосупрессии и нейропатии. При низком функциональном статусе рекомендуется осторожное титрование дозы.
• Беременность и грудное вскармливание: В исследованиях на животных показана эмбриофетальная токсичность MMAE. Из-за потенциального вреда применение кормящим женщинам также не рекомендуется. Женщинам репродуктивного возраста до лечения необходим тест на беременность. Эффективная контрацепция рекомендуется во время лечения и как минимум 6 месяцев после. Грудное вскармливание прекращают на время лечения и как минимум на 1 неделю после него.
• Повышение риска при лекарственных взаимодействиях: При совместном применении ингибиторов или индукторов CYP3A4 уровень MMAE может меняться, повышая риск токсичности или нарушения эффективности. При необходимости такого сочетания требуется тщательное наблюдение.

Нежелательные явления

• Периферическая нейропатия 38%
• Утомляемость 33%
• Одышка 30%
• Потеря аппетита 25%
• Тошнота 23%
• Кашель 23%
• Сыпь 21%
• Диарея 20%
• Тромбоцитопения (снижение тромбоцитов) 18%
• Анемия 18%
• Нейтропения 16%
• Запор 16%
• Слабость 15%
• Повышение печеночных ферментов (AST/ALT) 14%
• Головокружение 11%
• Потеря веса 10%