تلیسوتوزوماب ودوتین (Emrelis) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 14 مه 2025)
• نام تجاری: Emrelis
• ماده مؤثره: Telisotuzumab vedotin-tllv
• روش تجویز: انفوزیون داخل‌وریدی (IV)، یعنی تجویز از راه ورید
• رده دارویی: کونژوگه آنتی‌بادی‌ـ‌دارو (ADC)
• دسته: درمان زیستی هدفمند
• تولیدکننده: AbbVie Inc.
• توزیع در ترکیه: هنوز در ترکیه مجوز ندارد.
• سرطان‌های دارای تأیید مصرف: برای مصرف در بزرگسالان مبتلا به سرطان ریه غیرسلول کوچک (NSCLC) غیرسنگفرشی، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، با بیش‌بیانی بالای پروتئین c-Met که قبلاً درمان سیستمیک دریافت کرده‌اند، تأیید شده است.

تلیسوتوزوماب ودوتین (Emrelis) چیست و چگونه اثر می‌کند؟

تلیسوتوزوماب ودوتین با نام تجاری Emrelis، یک کونژوگه آنتی‌بادی‌ـ‌داروی هدفمند (ADC) برای درمان سرطان پیشرفته ریه غیرسلول کوچک (NSCLC) است. این دارو به‌ویژه برای هدف گرفتن سلول‌های توموری با بیان بالای پروتئین c-Met طراحی شده است. در سال 2025، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای بیماران NSCLC با بیان بالای c-Met که قبلاً درمان سیستمیک دریافت کرده‌اند، به آن تأیید تسریع‌شده داد.

سازوکار اثر چگونه است؟

• شناسایی هدف: بخش آنتی‌بادی دارو به‌طور اختصاصی به پروتئین سطحی c-Met (گیرنده فاکتور رشد هپاتوسیت) متصل می‌شود که در برخی سرطان‌ها بیش‌ازحد وجود دارد. این گیرنده با رشد سلول، بقا و متاستاز مرتبط است.
• ورود به داخل سلول (درون‌بری): پس از اتصال آنتی‌بادی به گیرنده c-Met، سلول تومور این مجموعه را به داخل خود می‌برد.
• رهاسازی عامل سمی: در داخل سلول، عامل سیتوتوکسیک متصل به آنتی‌بادی، یعنی مونومتیل اوریستاتین E (MMAE)، آزاد می‌شود. MMAE با هدف گرفتن میکروتوبول‌ها، تقسیم سلول را مهار و آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) را آغاز می‌کند.
• سمیت سلولی انتخابی: به کمک این سازوکار، فقط سلول‌های توموری دارای بیان بالای c-Met هدف قرار می‌گیرند و سلول‌های سالم تا حد امکان حفظ می‌شوند.

اهمیت بالینی

تلیسوتوزوماب ودوتین به‌ویژه برای بیماران NSCLC فاقد جهش EGFR یا ALK که به درمان سیستمیک پاسخ نداده‌اند، گزینه درمانی جدیدی فراهم می‌کند. سازوکار اختصاصی آن، در مقایسه با شیمی‌درمانی‌ها، نمایه‌ای انتخابی‌تر و بالقوه با تحمل‌پذیری بهتر ایجاد می‌کند.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 14 مه 2025: FDA به Emrelis (telisotuzumab vedotin-tllv) برای درمان بیماران قبلاً درمان‌شده مبتلا به سرطان ریه غیرسلول کوچک (NSCLC) با بیش‌بیانی بالای پروتئین c-Met، تأیید تسریع‌شده داد.
• 27 سپتامبر 2024: AbbVie برای تلیسوتوزوماب ودوتین (Teliso-V)، به‌منظور درمان بیماران قبلاً درمان‌شده مبتلا به سرطان ریه غیرسلول کوچک، درخواست مجوز فرآورده زیستی به سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) ارائه کرد.
• 29 نوامبر 2023: AbbVie نتایج اولیه مثبت مطالعه فاز 2 LUMINOSITY را اعلام کرد که درمان تلیسوتوزوماب ودوتین (Teliso-V) را در بیماران قبلاً درمان‌شده مبتلا به سرطان ریه غیرسلول کوچک (NSCLC) ارزیابی می‌کرد.
• 4 ژانویه 2022: AbbVie اعلام کرد FDA داروی تلیسوتوزوماب ودوتین (Teliso-V) را برای بیماران قبلاً درمان‌شده مبتلا به سرطان ریه غیرسلول کوچک، «درمان تحول‌آفرین» معرفی کرده است.

مجوز در ترکیه

در حال حاضر در ترکیه مجوز رسمی ندارد و در «فهرست فعال داروهای خارجی» جاری منتشرشده توسط اتحادیه داروسازان ترکیه (TEB) وجود ندارد.

سازوکار مقاومت

• کاهش یا از بین رفتن بیان c-Met: اگر بیان گیرنده c-Met، هدف دارو، در سطح سلول تومور کاهش یابد، دارو نمی‌تواند به‌اندازه کافی متصل و وارد سلول شود. این امر ممکن است به گریز سلول از دارو بینجامد.
• اختلال در درون‌بری (ورود به سلول): ADCها پس از اتصال وارد سلول می‌شوند و محموله سمی خود، مانند MMAE، را آزاد می‌کنند. اگر فرایند ورود همراه گیرنده c-Met ناکارآمد شود، دارو نمی‌تواند اثر خود را درون سلول نشان دهد.
• اختلال در پردازش لیزوزومی: تلیسوتوزوماب ودوتین پس از ورود به سلول در لیزوزوم‌ها تجزیه می‌شود و عامل سمی MMAE را آزاد می‌کند. اختلال فعالیت لیزوزوم می‌تواند کارایی این عامل سمی را کاهش دهد.
• افزایش پروتئین‌های مقاومت چنددارویی (MDR): سلول‌های تومور ممکن است پمپ‌های انتقال دارو، مانند P-gp (پی‌گلیکوپروتئین)، را بیش‌ازحد تولید کنند که عوامل شیمی‌درمانی مانند MMAE را از سلول بیرون می‌رانند. این وضعیت اثر سیتوتوکسیک دارو را کاهش می‌دهد.
•  مقاومت اختصاصی به داروهای هدف‌گیرنده میکروتوبول: MMAE حمل‌شده توسط تلیسوتوزوماب ودوتین، میکروتوبول‌ها را هدف می‌گیرد. سلول‌ها می‌توانند با تغییر یا جهش ایزوفرم‌های بتا‌توبولین (β-tubulin)، به این عامل سمی مقاوم شوند.
• فعال شدن مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین: سلول‌های تومور می‌توانند با فعال کردن مسیرهای دورزننده پیام c-Met، مانند EGFR، PI3K/AKT و KRAS، به رشد ادامه دهند. این وضعیت می‌تواند اثربخشی درمان هدفمند را کاهش دهد.

جذب

چون تلیسوتوزوماب ودوتین با انفوزیون داخل‌وریدی (IV) تجویز می‌شود، جذب گوارشی مطرح نیست؛ بنابراین فراهمی زیستی نزدیک 100% است و دارو مستقیماً به گردش خون سیستمیک وارد می‌شود. مرحله جذب با افزایش سریع غلظت پلاسمایی پس از تجویز مشخص می‌شود.

توزیع

دارو در گردش خون عمدتاً به‌شکل متصل به آنتی‌بادی مونوکلونال وجود دارد. کونژوگه‌های آنتی‌بادی‌ـ‌دارو معمولاً توزیع خارج‌عروقی محدودی دارند، زیرا ساختارهای بزرگ‌مولکول نمی‌توانند آزادانه از غشای سلول عبور کنند. توزیع اختصاصی تلیسوتوزوماب ودوتین با هدایت آن به بافت‌های توموری دارای بیان بالای گیرنده c-Met تأمین می‌شود. حجم توزیع (Vd) محدود است و عمدتاً به پلاسما و مایع بین‌بافتی منحصر می‌شود.

متابولیسم

فعالیت زیستی تلیسوتوزوماب ودوتین از ترکیب دو ساختار مجزا حاصل می‌شود:

• بخش آنتی‌بادی با اتصال به گیرنده c-Met سطح سلول، ورود به داخل سلول را فراهم می‌کند.
• پس از ورود، آنزیم‌های لیزوزومی آن را با تجزیه پروتئولیتیک می‌شکنند.

عامل سیتوتوکسیک مونومتیل اوریستاتین E (MMAE) که در پایان این فرایند آزاد می‌شود، وارد سیتوپلاسم می‌شود و با اختلال در پویایی میکروتوبول، تقسیم سلول را مهار می‌کند. MMAE در کبد توسط آنزیم سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) متابولیزه می‌شود. این وضعیت امکان تداخل با القاکننده‌ها یا مهارکننده‌های CYP3A4 را ایجاد می‌کند. 

دفع

جزء آنتی‌بادی کونژوگه عمدتاً از طریق دستگاه رتیکولوآندوتلیال (RES) پاک‌سازی می‌شود. MMAE پس از متابولیسم، بیشتر از طریق صفرا و مدفوع و به مقدار کمتر از راه ادرار دفع می‌شود. میانگین نیمه‌عمر حذف گزارش‌شده برای تلیسوتوزوماب ودوتین تقریباً 2-4 روز است، اما برای جزء MMAE ممکن است کوتاه‌تر باشد.

محدوده دوز

• دوز: 1.9 mg/kg
• حداکثر دوز: 190 mg (برای بیماران با وزن بدن ≥100 kg)
• روش تجویز: انفوزیون داخل‌وریدی
• دفعات تجویز: هر 2 هفته یک‌بار (هر 14 روز)
• مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا ایجاد سمیت غیرقابل‌تحمل ادامه می‌یابد.
• نخستین کاهش دوز: 1.6 mg/kg
• دومین کاهش دوز: 1.3 mg/kg
• سومین کاهش دوز: 1.0 mg/kg
• در صورت سمیت غیرقابل‌تحمل: درمان باید به‌طور دائمی قطع شود.

تداخلات دارویی

تداخل با دستگاه آنزیمی CYP3A4: MMAE عمدتاً توسط آنزیم CYP3A4 کبد متابولیزه می‌شود؛ بنابراین داروهای مؤثر بر CYP3A4 می‌توانند سطح پلاسمایی MMAE را افزایش یا کاهش دهند.

• مهارکننده‌های CYP3A4 (داروهای کاهنده فعالیت آنزیم): کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، ریتوناویر و وراپامیل. این داروها ممکن است سطح MMAE و خطر سمیت، به‌ویژه نوتروپنی و نوروپاتی محیطی، را افزایش دهند. در صورت امکان باید از مصرف هم‌زمان پرهیز کرد یا بیمار را به‌دقت پایش کرد.
• القاکننده‌های CYP3A4 (داروهای افزاینده فعالیت آنزیم): ریفامپین، کاربامازپین، فنی‌توئین و علف چای (St. John’s wort). این داروها با تسریع متابولیسم MMAE می‌توانند سطح پلاسمایی آن را کاهش دهند و اثربخشی را کم کنند. مصرف هم‌زمان توصیه نمی‌شود.

تداخلات پی‌گلیکوپروتئین (P-gp): MMAE همچنین سوبسترای P-gp است. مهارکننده‌های P-gp، مانند وراپامیل و آمیودارون، می‌توانند خروج MMAE از سلول را کاهش دهند و خطر افزایش سمیت ایجاد کنند.

داروهای مصرف‌شده حین انفوزیون: چون تلیسوتوزوماب ودوتین با انفوزیون داخل‌وریدی تجویز می‌شود، باید به احتمال ناسازگاری فیزیکی یا شیمیایی با دیگر داروهای IV حین انفوزیون توجه کرد. نباید آن را در یک ست انفوزیون با دیگر عوامل سیتوتوکسیک مخلوط کرد.

موارد نیازمند توجه

• بیماری بینابینی ریه / پنومونیت: سمیت ریوی در ADCها، به‌ویژه انواع حاوی MMAE، گزارش شده است. اگر بیمار دچار تنگی نفس، سرفه، تب یا هیپوکسی شود، درمان باید قطع و ارزیابی انجام شود. در صورت نیاز می‌توان درمان با کورتیکواستروئید را در نظر گرفت. پیش و حین درمان، بیمار باید از نظر علائم تنفسی به‌دقت پایش شود.
• سرکوب مغز استخوان (نوتروپنی، کم‌خونی، ترومبوسیتوپنی): تلیسوتوزوماب ودوتین می‌تواند مغز استخوان را سرکوب کند. به‌ویژه نوتروپنی یکی از سمیت‌های محدودکننده دوز است. پیش از هر دوره باید شمارش کامل خون انجام شود و در صورت نیاز دوز کاهش یابد یا به تأخیر بیفتد.
• نوروپاتی محیطی: MMAE با مهار میکروتوبول می‌تواند نوروپاتی حسی ایجاد کند. بی‌حسی، گزگز و از دست رفتن حس ممکن است دیده شوند. معاینه عصبی لازم است و در موارد شدید باید کاهش دوز یا وقفه درمان در نظر گرفته شود.
• اختلال عملکرد کبد: MMAE در کبد توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شود. در نارسایی خفیف تا متوسط کبد باید با احتیاط مصرف شود. در نارسایی شدید کبد، به‌دلیل کمبود داده، توصیه نمی‌شود. آزمایش‌های عملکرد کبد (AST، ALT و بیلی‌روبین) باید پیش و حین درمان مرتب پایش شوند.
•  سن بالا و بیماران شکننده: در سالمندان ممکن است خطر سمیت، به‌ویژه سرکوب مغز استخوان و نوروپاتی، افزایش یابد. در بیماران دارای وضعیت عملکردی ضعیف، تنظیم تدریجی و محتاطانه دوز توصیه می‌شود.
• بارداری و شیردهی: مطالعات حیوانی نشان داده‌اند MMAE موجب سمیت رویانی‌ـ‌جنینی می‌شود. در زنان شیرده نیز به‌دلیل آسیب احتمالی، مصرف توصیه نمی‌شود. زنان در سن باروری باید پیش از درمان آزمایش بارداری دهند. پیشگیری مؤثر از بارداری حین درمان و دست‌کم 6 ماه پس از آن توصیه می‌شود. شیردهی باید در طول درمان و دست‌کم 1 هفته پس از آن متوقف شود.
• افزایش خطر با تداخلات دارویی: مصرف همراه مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP3A4 ممکن است سطح MMAE را تغییر دهد و خطر سمیت یا اختلال اثربخشی را افزایش دهد. اگر مصرف همراه این داروها لازم باشد، بیمار باید به‌دقت پایش شود.

عوارض جانبی

• نوروپاتی محیطی: 38%
• خستگی: 33%
• تنگی نفس (دیسپنه): 30%
• بی‌اشتهایی: 25%
• تهوع – 23%
• سرفه: 23%
• بثورات پوستی: 21%
• اسهال: 20%
• ترومبوسیتوپنی (کاهش پلاکت): 18%
• کم‌خونی: 18%
• نوتروپنی: 16%
• یبوست: 16%
• بی‌حالی: 15%
• افزایش آنزیم‌های کبدی (AST/ALT): 14%
• سرگیجه: 11%
• کاهش وزن: 10%