Ce este telisotuzumab vedotin (Emrelis)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și situația rambursării

• Aprobare FDA: Da (data primei aprobări: 14 mai 2025)
• Denumire comercială: Emrelis
• Substanță activă: Telisotuzumab vedotin-tllv
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (IV), administrată în venă.
• Clasă: Conjugat anticorp-medicament (ADC)
• Categorie: Terapie biologică țintită
• Producător: AbbVie Inc.
• Distribuție în Turcia: Nu este încă autorizat în Turcia.
• Tipuri de cancer pentru care este aprobat: Este aprobat pentru utilizare la pacienții adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) nonscuamos, local avansat sau metastatic, cu supraexpresie ridicată a proteinei c-Met, care au primit anterior tratament sistemic.

Ce este telisotuzumab vedotin (Emrelis)? Cum acționează?

Telisotuzumab vedotin, comercializat sub numele Emrelis, este un conjugat anticorp-medicament (ADC) țintit, utilizat în tratamentul cancerului pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat. Este conceput pentru a ținti în special celulele tumorale cu expresie ridicată a proteinei c-Met. În 2025 a primit aprobarea accelerată a Agenției pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) pentru pacienții cu NSCLC tratați anterior sistemic și cu expresie ridicată c-Met.

Care este mecanismul de acțiune?

• Recunoașterea țintei: Componenta de anticorp se leagă specific de proteina de suprafață numită c-Met (receptorul factorului de creștere hepatocitar), prezentă în cantitate excesivă în anumite tipuri de cancer. Acest receptor este asociat cu creșterea celulară, supraviețuirea și metastazarea.
• Pătrunderea în celulă (internalizare): După legarea anticorpului de receptorul c-Met, complexul este preluat în interiorul celulei tumorale.
• Eliberarea agentului toxic: În interiorul celulei este eliberat agentul citotoxic legat de anticorp, monometil auristatina E (MMAE). MMAE țintește microtubulii, împiedică diviziunea celulară și declanșează apoptoza (moartea celulară programată).
• Citotoxicitate selectivă: Prin acest mecanism sunt țintite numai celulele tumorale cu expresie c-Met ridicată, iar celulele sănătoase sunt protejate pe cât posibil.

Importanță clinică

Telisotuzumab vedotin oferă o nouă opțiune terapeutică, în special pacienților cu NSCLC fără mutații EGFR sau ALK care nu au răspuns la tratamentul sistemic. Mecanismul său specific țintei oferă un profil mai selectiv și potențial mai bine tolerat față de chimioterapii.

Istoricul aprobărilor FDA (Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 14 mai 2025: FDA a acordat aprobarea accelerată medicamentului Emrelis (telisotuzumab vedotin-tllv) pentru tratarea pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) tratați anterior, cu supraexpresie ridicată a proteinei c-Met.
• 27 septembrie 2024: AbbVie a depus la Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) o cerere de autorizare biologică pentru telisotuzumab vedotin (Teliso-V), destinat pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici tratați anterior.
• 29 noiembrie 2023: AbbVie a anunțat rezultate preliminare pozitive ale studiului de fază 2 LUMINOSITY, care a evaluat telisotuzumab vedotin (Teliso-V) la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) tratați anterior.
• 4 ianuarie 2022: AbbVie a anunțat că FDA a desemnat telisotuzumab vedotin (Teliso-V) drept „terapie inovatoare” pentru pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici tratați anterior.

Autorizarea în Turcia

În prezent, nu este autorizat oficial în Turcia. Nu figurează pe „Lista actuală a medicamentelor active din străinătate”, publicată de Uniunea Farmaciștilor din Turcia (TEB).

Mecanisme de rezistență

• Reducerea sau pierderea expresiei c-Met: Dacă expresia receptorului c-Met, ținta medicamentului, scade pe suprafața celulei tumorale, medicamentul nu se poate lega suficient și nu poate fi internalizat. Acest lucru poate permite celulei să evite efectul medicamentului.
• Tulburări ale internalizării (preluării în celulă): După legare, ADC sunt internalizate în celulă, unde își eliberează încărcătura toxică (de exemplu, MMAE). Dacă acest proces de preluare împreună cu receptorul c-Met devine ineficient, medicamentul nu își poate manifesta efectul în interiorul celulei.
• Tulburări ale procesării lizozomale: După pătrunderea în celulă, telisotuzumab vedotin este degradat în lizozomi, eliberând agentul toxic MMAE. Perturbarea activității lizozomale poate reduce eficacitatea acestui agent toxic.
• Creșterea proteinelor de rezistență la medicamente multiple (MDR): Celulele tumorale pot produce în exces pompe de transport medicamentos, precum P-gp (glicoproteina P), care elimină din celulă agenți chimioterapici precum MMAE. Acest lucru reduce efectul citotoxic al medicamentului.
•  Rezistență specifică la medicamentele care țintesc microtubulii: MMAE transportată de telisotuzumab vedotin țintește microtubulii. Celulele pot dezvolta rezistență la acest agent toxic prin modificări ale izoformelor β-tubulinei sau prin mutații.
• Activarea căilor alternative de semnalizare: Celulele tumorale pot continua să crească prin activarea unor căi care ocolesc semnalizarea c-Met (de exemplu, EGFR, PI3K/AKT, KRAS). Acest lucru poate reduce eficacitatea terapiei țintite.

Absorbție

Telisotuzumab vedotin este administrat prin perfuzie intravenoasă (IV), astfel încât nu există absorbție pe cale gastrointestinală. De aceea, biodisponibilitatea este apropiată de 100%, cu trecere directă în circulația sistemică. Etapa de absorbție este caracterizată prin creșterea rapidă a concentrației plasmatice după administrare.

Distribuție

În circulație, medicamentul se află în mare parte sub forma conjugată cu anticorpul monoclonal. Conjugatele anticorp-medicament au, în general, o distribuție extravasculară limitată, deoarece structurile moleculare mari nu traversează liber membranele celulare. Distribuția specifică țintei a telisotuzumab vedotin este asigurată prin orientarea către țesuturile tumorale cu expresie ridicată a receptorului c-Met. Volumul de distribuție (Vd) este redus, fiind limitat în principal la plasmă și lichidul interstițial.

Metabolizare

Activitatea biologică a telisotuzumab vedotin rezultă din asocierea a două componente distincte:

• Componenta de anticorp se leagă de receptorul c-Met de pe suprafața celulei, facilitând pătrunderea în celulă.
• După internalizare, este supus degradării proteolitice de către enzimele lizozomale.

Agentul citotoxic eliberat în urma acestui proces, monometil auristatina E (MMAE), trece în citoplasmă, perturbă dinamica microtubulilor și împiedică diviziunea celulară. MMAE este metabolizată în ficat de enzima citocrom P450 3A4 (CYP3A4). Acest lucru creează potențial de interacțiune cu inductori sau inhibitori CYP3A4. 

Eliminare

Componenta de anticorp conjugat este eliminată în principal prin sistemul reticuloendotelial (RES). După metabolizare, MMAE este eliminată mai ales în fecale, pe cale biliară, și într-o proporție mai mică prin urină. Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare raportat pentru telisotuzumab vedotin este de aproximativ 2-4 zile, dar poate fi mai scurt pentru componenta MMAE.

Intervalul dozelor

• Doză: 1,9 mg/kg
• Doza maximă: 190 mg (pentru pacienții cu greutate corporală ≥100 kg)
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă
• Frecvența administrării: La fiecare 2 săptămâni (la 14 zile)
• Durata tratamentului: Se continuă până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.
• Prima reducere a dozei: 1,6 mg/kg
• A doua reducere a dozei: 1,3 mg/kg
• A treia reducere a dozei: 1,0 mg/kg
• În cazul toxicității inacceptabile: Tratamentul trebuie oprit definitiv.

Interacțiuni medicamentoase

Interacțiuni cu sistemul enzimatic CYP3A4: MMAE este metabolizată în principal de enzima hepatică CYP3A4. De aceea, medicamentele care influențează CYP3A4 pot crește sau reduce concentrația plasmatică a MMAE.

• Inhibitori CYP3A4 (medicamente care reduc activitatea enzimatică): ketoconazol, itraconazol, claritromicină, ritonavir, verapamil. Aceste medicamente pot crește nivelul MMAE și riscul de toxicitate (în special neutropenie și neuropatie periferică). Dacă este posibil, asocierea trebuie evitată sau pacientul trebuie monitorizat strict.
• Inductori CYP3A4 (medicamente care cresc activitatea enzimatică): rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare (St. John’s wort). Aceste medicamente pot accelera metabolizarea MMAE, reducând concentrația plasmatică și eficacitatea. Utilizarea concomitentă nu este recomandată.

Interacțiuni cu glicoproteina P (P-gp): MMAE este și un substrat al P-gp. Inhibitorii P-gp (de exemplu, verapamil, amiodaronă) pot reduce eliminarea MMAE din celulă, crescând riscul de toxicitate.

Medicamente utilizate în timpul perfuziei: Deoarece telisotuzumab vedotin se administrează prin perfuzie intravenoasă, este necesară prudență în cazul altor medicamente IV administrate în timpul perfuziei, din cauza posibilelor incompatibilități fizice sau chimice. Nu trebuie amestecat cu alți agenți citotoxici în același set de perfuzie.

Situații care necesită atenție

• Boală pulmonară interstițială / pneumonită: Toxicitatea pulmonară a fost raportată în cazul ADC, în special al celor care conțin MMAE. Dacă pacienții dezvoltă simptome precum dispnee, tuse, febră și hipoxie, tratamentul trebuie oprit și este necesară o evaluare. Dacă este cazul, trebuie luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi. Pacientul trebuie monitorizat atent pentru simptome respiratorii înaintea și în timpul tratamentului.
• Mielosupresie (neutropenie, anemie, trombocitopenie): Telisotuzumab vedotin poate suprima măduva osoasă. Neutropenia este, în special, una dintre toxicitățile care limitează doza. Înaintea fiecărui ciclu trebuie efectuată o hemogramă și, dacă este necesar, doza trebuie redusă sau administrarea amânată.
• Neuropatie periferică: Prin inhibarea microtubulilor, MMAE poate provoca neuropatie senzitivă. Pot apărea amorțeală, furnicături sau pierderea sensibilității. Este necesar un examen neurologic, iar în cazurile severe trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.
• Disfuncție hepatică: MMAE este metabolizată în ficat prin CYP3A4. Trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Nu este recomandată în insuficiența hepatică severă, din cauza datelor insuficiente. Testele funcției hepatice (AST, ALT, bilirubină) trebuie monitorizate regulat înaintea și în timpul tratamentului.
•  Pacienți vârstnici și fragili: La pacienții vârstnici poate exista un risc crescut de toxicitate, în special de mielosupresie și neuropatie. La pacienții cu status de performanță redus se recomandă titrarea prudentă a dozei.
• Sarcină și alăptare: Studiile pe animale au arătat că MMAE produce toxicitate embrio-fetală. Utilizarea nu este recomandată nici la femeile care alăptează, din cauza riscului potențial. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se efectueze un test de sarcină înaintea tratamentului. Se recomandă contracepție eficientă în timpul tratamentului și cel puțin 6 luni după acesta. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului și cel puțin 1 săptămână după acesta.
• Risc crescut prin interacțiuni medicamentoase: În asociere cu inhibitori sau inductori CYP3A4, nivelurile MMAE se pot modifica, crescând riscurile privind toxicitatea sau eficacitatea. Dacă utilizarea împreună cu astfel de medicamente este necesară, pacientul trebuie monitorizat strict.

Reacții adverse

• Neuropatie periferică: 38%
• Oboseală: 33%
• Dificultăți de respirație (dispnee): 30%
• Lipsa poftei de mâncare: 25%
• Greață – 23%
• Tuse: 23%
• Erupție cutanată: 21%
• Diaree: 20%
• Trombocitopenie (număr scăzut de trombocite): 18%
• Anemie: 18%
• Neutropenie: 16%
• Constipație: 16%
• Astenie: 15%
• Creșterea enzimelor hepatice (AST/ALT): 14%
• Amețeală: 11%
• Scădere în greutate: 10%