
Telisotuzumab vedotin (Emrelis) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 14 Mayıs 2025)
- Ticari Adı: Emrelis
- Etken Madde: Telisotuzumab vedotin-tllv
- Uygulama Şekli: İntravenöz (IV) infüzyon (damar yoluyla uygulanmaktadır. )
- Sınıfı: Antikor-ilaç konjugatı (ADC)
- Kategori: Hedefe yönelik biyolojik tedavi
- Üretici: AbbVie Inc.
- Türkiye Dağılımı: Henüz Türkiye'de ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Lokal ileri veya metastatik, skuamöz olmayan küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) , yüksek c-Met protein aşırı ekspresyonu gösteren ve daha önce sistemik tedavi almış yetişkin hastalarda kullanılmak üzere onaylanmıştır.
Telisotuzumab vedotin (Emrelis) Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Telisotuzumab vedotin, ticari adıyla Emrelis, ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisinde kullanılan, hedefe yönelik bir antikor-ilaç konjugatıdır (ADC). Özellikle c-Met proteini yüksek düzeyde ifade eden tümör hücrelerini hedef almak üzere tasarlanmıştır. 2025 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından, daha önce sistemik tedavi almış ve yüksek c-Met ekspresyonu gösteren KHDAK hastaları için hızlandırılmış onay almıştır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Hedef tanıma: İlacın antikor kısmı, c-Met (hepatosit büyüme faktörü reseptörü) adı verilen ve bazı kanser türlerinde aşırı düzeyde bulunan yüzey proteinine özgü olarak bağlanır. Bu reseptör, hücre büyümesi, hayatta kalma ve metastazla ilişkilidir.
- İçeri alım (internalizasyon): Antikorun c-Met reseptörüne bağlanmasının ardından, bu kompleks tümör hücresi tarafından hücre içine alınır.
- Toksik ajanın salınımı: Hücre içinde antikorun bağlı olduğu sitotoksik ajan olan monometil auristatin E (MMAE) serbest bırakılır. MMAE, mikrotübülleri hedef alarak hücre bölünmesini engeller ve apoptoz (programlı hücre ölümü) başlatır.
- Seçici sitotoksisite: Bu mekanizma sayesinde, sadece c-Met ekspresyonu yüksek olan tümör hücreleri hedeflenir ve sağlıklı hücreler mümkün olduğunca korunur.
Klinik Önemi
Telisotuzumab vedotin, özellikle EGFR veya ALK mutasyonu taşımayan, sistemik tedaviye yanıt vermemiş KHDAK hastaları için yeni bir tedavi seçeneği sunar. Hedefe özgü mekanizması, kemoterapilere kıyasla daha seçici ve potansiyel olarak daha tolere edilebilir bir profil sağlamaktadır.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 14 Mayıs 2025: FDA, yüksek c-Met protein aşırı ekspresyonu gösteren, daha önce tedavi görmüş küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarının tedavisi için Emrelis (telisotuzumab vedotin-tllv) adlı ilaca hızlandırılmış onay verdi.
- 27 Eylül 2024 : AbbVie, daha önce tedavi almış küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının tedavisinde kullanılmak üzere Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) için ABD Gıda ve İlaç Dairesi'ne (FDA) Biyolojik Lisans Başvurusu yaptı.
- 29 Kasım 2023 : AbbVie, daha önce tedavi almış küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) tedavisini değerlendiren Faz 2 LUMINOSITY çalışmasının olumlu ön sonuçlarını duyurdu.
- 4 Ocak 2022: AbbVie, daha önce tedavi görmüş küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları için Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) adlı ilacın FDA tarafından “Atılım Tedavi’’olarak nitelendirildiğini açıkladı.
Türkiye Ruhsatı
Şu an için Türkiye'de resmi olarak ruhsatlı değildir. Türk Eczacıları Birliği'nin (TEB) yayımladığı güncel "Yurtdışı Aktif İlaç Listesi"nde yer almamaktadır.
Direnç Mekanizması
- c-Met Ekspresyonunun Azalması veya Kaybı: İlacın hedefi olan c-Met reseptörünün tümör hücre yüzeyindeki ekspresyonu azalırsa, ilaç yeterince bağlanamaz ve hücre içine alınamaz.Bu durum, hücrenin ilaçtan kaçmasına yol açabilir.
- İnternalizasyon (hücre içine alma) bozuklukları: ADC'ler, bağlandıktan sonra hücre içine alınarak toksik yüklerini (örneğin MMAE) serbest bırakır.Eğer c-Met reseptörü ile birlikte bu içeri alım süreci etkisiz hale gelirse, ilaç hücre içinde etkinliğini gösteremez.
- Lizosomal işlemleme bozukluğu: Telisotuzumab vedotin, hücre içine girdikten sonra lizozomlarda parçalanarak toksik MMAE ajanını serbest bırakır.Lizozomal aktivitenin bozulması, bu toksik ajanın etkinliğini azaltabilir.
- Multidrug Resistance (MDR) Proteinlerinin Artışı: Tümör hücreleri, MMAE gibi kemoterapötik ajanları hücre dışına pompalayan P-gp (P-glikoprotein) gibi ilaç taşıyıcı pompaları fazla miktarda üretebilir.Bu durum, ilacın sitotoksik etkisini azaltır.
- Mikrotübül Hedefli İlaçlara Spesifik Direnç: Telisotuzumab vedotin’in taşıdığı MMAE, mikrotübülleri hedef alır.Hücreler, β-tubulin izoformlarının değişimi veya mutasyonlarıyla bu toksik ajana karşı direnç geliştirebilir.
- Alternatif Sinyal Yollarının Aktivasyonu: Tümör hücreleri, c-Met sinyalini bypass eden yolları (örneğin EGFR, PI3K/AKT, KRAS) aktive ederek büyümeye devam edebilir. Bu durum, hedeflenen tedavinin etkinliğini azaltabilir.
Emilim
Telisotuzumab vedotin, intravenöz (IV) infüzyon yoluyla uygulanan bir ilaç olduğundan gastrointestinal yoldan absorpsiyon söz konusu değildir. Bu nedenle biyoyararlanımı %100’e yakındır ve sistemik dolaşıma doğrudan geçiş sağlanır. Emilim aşaması, uygulama sonrası plazma konsantrasyonunun hızlı yükselmesi ile karakterizedir.
Dağılım
İlacın dolaşımda bulunduğu formu, büyük oranda monoklonal antikorla konjuge edilmiş haldedir. Antikor-ilaç konjugatları genellikle kısıtlı ekstravasküler dağılıma sahiptir çünkü büyük moleküllü yapılar hücre zarlarını serbestçe geçemez. Telisotuzumab vedotin’in hedefe özgü dağılımı, c-Met reseptörü yüksek ekspresyon gösteren tümör dokularına yönelmesi sayesinde sağlanır. Dağılım hacmi (Vd) sınırlıdır ve esas olarak plazma ve interstisyel sıvı ile sınırlıdır.
Metabolizma
Telisotuzumab vedotin’in biyolojik aktivitesi, iki ayrı yapının kombinasyonuyla oluşur:
- Antikor kısmı, hücre yüzeyindeki c-Met reseptörüne bağlanarak hücre içine giriş sağlar.
- Hücre içine alındıktan sonra, lizozomal enzimler tarafından proteolitik yıkıma uğrar.
Bu süreç sonunda serbest kalan sitotoksik ajan monometil auristatin E (MMAE), sitoplazmaya geçerek mikrotübül dinamiğini bozarak hücre bölünmesini engeller. MMAE, karaciğerde sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) enzimi aracılığıyla metabolize edilir. Bu durum, CYP3A4 indükleyicileri veya inhibitörleriyle etkileşim potansiyeli yaratır.
Atılım
Konjuge antikor bileşeni, esas olarak retiküloendotelyal sistem (RES) aracılığıyla temizlenir. MMAE ise, metabolize edildikten sonra esas olarak safra yoluyla feçesle, daha az oranda ise idrar yoluyla atılır. Telisotuzumab vedotin için bildirilen ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2-4 gündür, ancak bu değer MMAE bileşeni için daha kısa olabilir.
Doz Aralığı
- Dozaj: 1.9 mg/kg
- Maksimum Doz: 190 mg (vücut ağırlığı ≥100 kg olan hastalar için)
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon
- Uygulama Sıklığı: Her 2 haftada bir (14 günde bir)
- Tedavi Süresi: Hastalık progresyonu (ilerlemesi) veya tolere edilemeyen toksisite gelişene kadar devam edilir .
- İlk doz azaltımı: 1.6 mg/kg
- İkinci doz azaltımı: 1.3 mg/kg
- Üçüncü doz azaltımı: 1.0 mg/kg
- Tolere edilemeyen toksisite durumunda: Tedavi kalıcı olarak kesilmelidir .
İlaç Etkileşimleri
CYP3A4 Enzim Sistemiyle Etkileşim: MMAE, başlıca karaciğerdeki CYP3A4 enzimi tarafından metabolize edilir. Bu nedenle CYP3A4'ü etkileyen ilaçlar, MMAE'nin plazma düzeyini artırabilir veya azaltabilir.
- CYP3A4 İnhibitörleri (enzim aktivitesini azaltan ilaçlar): Ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, ritonavir, verapamil. Bu ilaçlar MMAE düzeyini artırabilir ve toksisite riski yükselir (özellikle nötropeni, periferik nöropati gibi). Mümkünse eş zamanlı kullanım kaçınılmalı ya da hasta sıkı şekilde izlenmelidir.
- CYP3A4 İndükleyicileri (enzim aktivitesini artıran ilaçlar): Rifampin, karbamazepin, fenitoin, St. John’s wort (sarı kantaron). Bu ilaçlar MMAE'nin metabolizmasını hızlandırarak plazma düzeyini düşürebilir ve etkinlik azalabilir. Eş zamanlı kullanım önerilmez.
P-glikoprotein (P-gp) Etkileşimleri: MMAE aynı zamanda bir P-gp substratıdır. P-gp inhibitörleri (örneğin verapamil, amiodaron), MMAE'nin hücre dışına atılımını azaltabilir ve toksisite artışı riski oluşur.
İnfüzyon Sırasında Kullanılan İlaçlar: Telisotuzumab vedotin intravenöz infüzyonla verildiğinden, infüzyon sırasında verilen diğer IV ilaçlarla fiziksel veya kimyasal geçimsizlik oluşabileceğinden dikkat edilmelidir.Aynı infüzyon setinde diğer sitotoksik ajanlarla karıştırılmamalıdır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- İnterstisyel Akciğer Hastalığı / Pnömonit: ADC’lerde (özellikle MMAE içerenlerde) akciğer toksisitesi bildirilmiştir. Hastalarda dispne, öksürük, ateş ve hipoksi gibi belirtiler gelişirse tedavi kesilmeli ve değerlendirme yapılmalıdır. Gerekirse kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir. Tedavi öncesi ve sırasında solunum semptomları açısından hasta yakından izlenmelidir.
- Miyelosupresyon (Nötropeni, Anemi, Trombositopeni): Telisotuzumab vedotin, kemik iliğini baskılayabilir. Özellikle nötropeni, doz sınırlayıcı toksisitelerden biridir. Her kür öncesi tam kan sayımı yapılmalı, gerekirse doz azaltılmalı veya geciktirilmelidir.
- Periferik Nöropati: MMAE, mikrotübül inhibisyonu yoluyla duyusal nöropatiye neden olabilir. Uyuşma, karıncalanma, his kaybı gibi semptomlar görülebilir. Nörolojik muayene yapılmalı, şiddetli vakalarda doz azaltımı veya tedavi kesintisi düşünülmelidir.
- Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu: MMAE, karaciğerde CYP3A4 ile metabolize edilir. Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliğinde önerilmez (veri yetersizliği nedeniyle). Tedavi öncesi ve sırasında karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT, bilirubin) düzenli izlenmelidir.
- İleri Yaş ve Kırılgan Hastalar: Yaşlı hastalarda artmış toksisite riski olabilir, özellikle miyelosupresyon ve nöropati açısından. Performans durumu düşük hastalarda dikkatli doz titrasyonu önerilir.
- Gebelik ve Emzirme: MMAE’nin embriyo-fetal toksisiteye yol açtığı hayvan çalışmalarında gösterilmiştir. Emziren kadınlarda da potansiyel zarar nedeniyle kullanım önerilmez. Doğurganlık çağındaki kadınlarda tedavi öncesi gebelik testi yapılmalıdır. Tedavi sırasında ve sonrasında en az 6 ay boyunca etkili doğum kontrolü önerilir. Emzirme tedavi süresince ve sonrasında en az 1 hafta kesilmelidir.
- İlaç Etkileşimleri ile Artan Risk: CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri ile birlikte kullanıldığında MMAE düzeylerinde değişim olabilir ve toksisite veya etkinlik riski artar. Bu tür ilaçlarla birlikte kullanım gerekiyorsa, hasta sıkı şekilde izlenmelidir.
Yan Etkiler
- Periferik nöropati %38
- Yorgunluk %33
- Nefes darlığı (dispne) %30
- İştahsızlık %25
- Bulantı – %23
- Öksürük %23
- Döküntü %21
- İshal %20
- Trombositopeni (düşük trombosit) %18
- Anemi %18
- Nötropeni %16
- Kabızlık%16
- Halsizlik %15
- Karaciğer enzimlerinde yükselme (AST/ALT) %14
- Baş dönmesi %11
- Kilo kaybı %10