Telisotuzumab vedotin (Emrelis) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərclərin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 14 may 2025)
• Ticarət adı: Emrelis
• Təsiredici maddə: Telisotuzumab vedotin-tllv
• Tətbiq üsulu: Venadaxili (IV) infuziya
• Sinfi: Anticisim–dərman konjuqatı (ADC)
• Kateqoriya: Hədəfə yönəlmiş bioloji müalicə
• İstehsalçı: AbbVie Inc.
• Türkiyədə mövcudluğu: Türkiyədə hələ qeydiyyata alınmayıb.
• Təsdiqləndiyi xərçəng növləri: Yerli irəliləmiş və ya metastatik, yastıhüceyrəli olmayan qeyri-kiçikhüceyrəli ağciyər xərçəngində (QKHAK), c-Met zülalının yüksək overekspressiyası olan, əvvəllər sistemli müalicə almış yetkin pasiyentlər üçün təsdiqlənib.

Telisotuzumab vedotin (Emrelis) nədir və necə təsir göstərir?

Telisotuzumab vedotin, ticarət adı Emrelis, irəliləmiş qeyri-kiçikhüceyrəli ağciyər xərçəngində (QKHAK) istifadə olunan hədəfə yönəlmiş anticisim–dərman konjuqatıdır (ADC). Xüsusilə c-Met zülalını yüksək səviyyədə ifadə edən şiş hüceyrələrini hədəfləmək üçün hazırlanıb. 2025-ci ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsindən (FDA) əvvəllər sistemli müalicə almış, yüksək c-Met ifadəsi olan QKHAK pasiyentləri üçün sürətləndirilmiş təsdiq alıb.

Təsir mexanizmi

• Hədəfin tanınması: Dərmanın anticisim hissəsi bəzi xərçənglərdə həddən artıq olan c-Met (hepatosit böyümə amili reseptoru) səthi zülalına spesifik bağlanır. Bu reseptor hüceyrə böyüməsi, sağqalma və metastazla əlaqəlidir.
• Hüceyrəyə daxilolma (internalizasiya): Anticisim c-Met reseptoruna bağlandıqdan sonra kompleks şiş hüceyrəsinin daxilinə alınır.
• Toksik maddənin sərbəst buraxılması: Hüceyrə daxilində anticismə bağlı sitotoksik maddə — monometil auristatin E (MMAE) — sərbəst buraxılır. MMAE mikrotubulları hədəfləyərək hüceyrə bölünməsini əngəlləyir və apoptozu (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünü) başladır.
• Seçici sitotoksiklik: Bu mexanizmlə yalnız c-Met ifadəsi yüksək şiş hüceyrələri hədəflənir və sağlam hüceyrələr mümkün qədər qorunur.

Klinik əhəmiyyəti

Telisotuzumab vedotin xüsusilə EGFR və ya ALK mutasiyası olmayan, sistemli müalicəyə cavab verməmiş QKHAK pasiyentləri üçün yeni seçimdir. Hədəfə spesifik mexanizm kimyaterapiyaya nisbətən daha seçici və potensial olaraq daha yaxşı dözülən profil yaradır.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 14 may 2025: FDA yüksək c-Met zülal overekspressiyası olan, əvvəllər müalicə almış QKHAK pasiyentləri üçün Emrelisə (telisotuzumab vedotin-tllv) sürətləndirilmiş təsdiq verdi.
• 27 sentyabr 2024: AbbVie əvvəllər müalicə almış qeyri-kiçikhüceyrəli ağciyər xərçəngi pasiyentləri üçün Telisotuzumab vedotinə (Teliso-V) dair bioloji lisenziya müraciətini FDA-ya təqdim etdi.
• 29 noyabr 2023: AbbVie əvvəllər müalicə almış QKHAK pasiyentlərində Telisotuzumab vedotini (Teliso-V) qiymətləndirən faza 2 LUMINOSITY tədqiqatının müsbət ilkin nəticələrini açıqladı.
• 4 yanvar 2022: AbbVie FDA-nın əvvəllər müalicə almış qeyri-kiçikhüceyrəli ağciyər xərçəngində Telisotuzumab vedotinə (Teliso-V) “əhəmiyyətli irəliləyiş yaradan müalicə” statusu verdiyini bildirdi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Hazırda Türkiyədə rəsmi qeydiyyatı yoxdur. “Türk Eczacıları Birliği”nin (TEB) cari “Xaricdən gətirilən aktiv dərmanlar siyahısı”nda yer almır.

Davamlılıq mexanizmi

• c-Met ifadəsinin azalması və ya itməsi: Dərmanın hədəfi olan c-Met reseptorunun şiş hüceyrəsinin səthində ifadəsi azalarsa, dərman kifayət qədər bağlana və hüceyrəyə daxil ola bilməz. Bu, hüceyrənin dərmandan yayınmasına səbəb ola bilər.
• Internalizasiya (hüceyrəyə daxilolma) pozuntuları: ADC-lər bağlandıqdan sonra hüceyrəyə daxil olaraq toksik yüklərini (məsələn, MMAE) sərbəst buraxır. c-Met reseptoru ilə bu daxilolma prosesi pozularsa, dərman hüceyrə daxilində təsir göstərə bilməz.
• Lizosomal emalın pozulması: Telisotuzumab vedotin hüceyrəyə daxil olduqdan sonra lizosomlarda parçalanaraq toksik MMAE-ni sərbəst buraxır. Lizosomal aktivliyin pozulması bu maddənin təsirini zəiflədə bilər.
• Çoxsaylı dərmana davamlılıq (MDR) zülallarının artması: Şiş hüceyrələri MMAE kimi kimyaterapevtik maddələri kənara pompalayan P-gp (P-qlikoprotein) daşıyıcılarını çox miqdarda istehsal edə bilər. Bu, dərmanın sitotoksik təsirini azaldır.
•  Mikrotubul hədəfli dərmanlara spesifik davamlılıq: Telisotuzumab vedotinin daşıdığı MMAE mikrotubulları hədəfləyir. Hüceyrələr β-tubulin izoformlarının dəyişməsi və ya mutasiyaları ilə bu toksik maddəyə davamlılıq qazana bilər.
• Alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi: Şiş hüceyrələri c-Met siqnalından yan keçən yolları (məsələn, EGFR, PI3K/AKT, KRAS) aktivləşdirərək böyüməyə davam edə bilər. Bu, hədəfə yönəlmiş müalicənin effektivliyini azalda bilər.

Sorulma

Telisotuzumab vedotin venadaxili (IV) infuziya ilə verildiyindən mədə-bağırsaq yolu ilə sorulmur. Bioloji əlçatanlığı 100%-ə yaxındır və birbaşa sistem qan dövranına keçir. Sorulma mərhələsi tətbiqdən sonra plazma konsentrasiyasının sürətlə yüksəlməsi ilə xarakterizə olunur.

Paylanma

Dərman qan dövranında əsasən monoklonal anticismə birləşmiş formada olur. Böyük molekullar membranlardan sərbəst keçə bilmədiyi üçün ADC-lərin damardan kənar paylanması adətən məhduddur. Telisotuzumab vedotinin hədəfə spesifik paylanması c-Met ifadəsi yüksək şiş toxumasına yönəlməsi ilə təmin olunur. Paylanma həcmi (Vd) məhduddur, əsasən plazma və interstisial maye ilə məhdudlaşır.

Metabolizm

Telisotuzumab vedotinin bioloji aktivliyi iki ayrı quruluşun birləşməsindən yaranır:

• Anticisim hissəsi hüceyrə səthindəki c-Met reseptoruna bağlanaraq hüceyrəyə girişi təmin edir.
• Hüceyrəyə daxil olduqdan sonra lizosomal fermentlərlə proteolitik parçalanmaya məruz qalır.

Sərbəst qalan sitotoksik monometil auristatin E (MMAE) sitoplazmaya keçir, mikrotubul dinamikasını pozaraq hüceyrə bölünməsini əngəlləyir. MMAE qaraciyərdə sitoxrom P450 3A4 (CYP3A4) fermenti ilə metabolizə olunur. Buna görə CYP3A4 induktorları və inhibitorları ilə qarşılıqlı təsir potensialı var. 

Xaric olunma

Anticisimlə birləşmiş komponent əsasən retikuloendotelial sistem (RES) tərəfindən təmizlənir. MMAE metabolizə olunduqdan sonra əsasən ödlə nəcisə, daha az isə sidiyə keçir. Telisotuzumab vedotin üçün orta eliminasiya yarımparçalanma müddəti təxminən 2-4 gündür; MMAE komponentində daha qısa ola bilər.

Dozalama

• Doza: 1,9 mg/kg
• Maksimal doza: 190 mg (çəkisi ≥100 kg olan pasiyentlər üçün)
• Tətbiq üsulu: Venadaxili infuziya
• Tətbiq tezliyi: Hər 2 həftədən bir (14 gündən bir)
• Müalicənin müddəti: Xəstəlik proqressivləşənədək (irəliləyənədək) və ya dözülməz toksiklik yarananadək davam edir.
• Dozanın ilk azaldılması: 1,6 mg/kg
• Dozanın ikinci azaldılması: 1,3 mg/kg
• Dozanın üçüncü azaldılması: 1,0 mg/kg
• Dözülməz toksiklik olduqda: Müalicə daimi dayandırılmalıdır.

Dərmanlarla qarşılıqlı təsirlər

CYP3A4 ferment sistemi ilə qarşılıqlı təsir: MMAE əsasən qaraciyərin CYP3A4 fermenti ilə metabolizə olunur. Buna görə CYP3A4-ə təsir edən dərmanlar MMAE-nin plazma səviyyəsini artıra və ya azalda bilər.

• CYP3A4 inhibitorları (fermentin aktivliyini azaldan dərmanlar): ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, ritonavir, verapamil. Onlar MMAE səviyyəsini və toksiklik riskini, xüsusilə neytropeniya və periferik neyropatiyanı artıra bilər. Mümkün olduqda birlikdə istifadədən çəkinmək və ya pasiyenti ciddi izləmək lazımdır.
• CYP3A4 induktorları (fermentin aktivliyini artıran dərmanlar): rifampin, karbamazepin, fenitoin, dazıotu (St. John’s wort). MMAE metabolizmini sürətləndirərək plazma səviyyəsini və effektivliyini azalda bilər. Birlikdə istifadə tövsiyə edilmir.

P-qlikoprotein (P-gp) ilə qarşılıqlı təsirlər: MMAE həm də P-gp substratıdır. P-gp inhibitorları (məsələn, verapamil, amiodaron) MMAE-nin hüceyrədən xaric olunmasını azaldaraq toksiklik riskini artıra bilər.

İnfuziya zamanı istifadə olunan dərmanlar: Telisotuzumab vedotin venadaxili verildiyindən eyni vaxtda tətbiq edilən digər IV dərmanlarla fiziki və kimyəvi uyğunsuzluğa diqqət yetirilməlidir. Eyni infuziya sistemində başqa sitotoksik preparatlarla qarışdırılmamalıdır.

Diqqət yetirilməli hallar

• İnterstisial ağciyər xəstəliyi / pnevmonit: ADC-lərlə, xüsusilə MMAE tərkibli preparatlarla ağciyər toksikliyi bildirilib. Təngnəfəslik, öskürək, qızdırma və hipoksiya yaranarsa, müalicə dayandırılmalı və qiymətləndirmə aparılmalıdır. Lazım gəldikdə kortikosteroid nəzərdən keçirilməlidir. Müalicədən əvvəl və müalicə zamanı tənəffüs simptomları yaxından izlənməlidir.
• Mielosupressiya (neytropeniya, anemiya, trombositopeniya): Telisotuzumab vedotin sümük iliyinin fəaliyyətini zəiflədə bilər. Xüsusilə neytropeniya dozanı məhdudlaşdıran toksikliklərdəndir. Hər kursdan əvvəl ümumi qan analizi aparılmalı, ehtiyac olduqda doza azaldılmalı və ya təxirə salınmalıdır.
• Periferik neyropatiya: MMAE mikrotubulları inhibə edərək hissi neyropatiya yarada bilər. Keyimə, iynələnmə və hissiyat itkisi ola bilər. Nevroloji müayinə aparılmalı, ağır hallarda dozanın azaldılması və ya müalicəyə fasilə nəzərdən keçirilməlidir.
• Qaraciyər funksiyasının pozulması: MMAE qaraciyərdə CYP3A4 ilə metabolizə olunur. Yüngül–orta qaraciyər çatışmazlığında ehtiyatla istifadə edilməlidir. Ağır çatışmazlıqda məlumat çatışmazlığına görə tövsiyə olunmur. Qaraciyər testləri (AST, ALT, bilirubin) müalicədən əvvəl və müalicə zamanı müntəzəm izlənməlidir.
•  Yaşlı və zəif pasiyentlər: Yaşlılarda xüsusilə mielosupressiya və neyropatiya riski arta bilər. Funksional vəziyyəti zəif olanlarda diqqətli doza titrasiyası tövsiyə olunur.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Heyvan tədqiqatlarında MMAE-nin embriona və dölə toksikliyi göstərilib. Potensial zərərə görə süd verən qadınlarda da istifadəsi tövsiyə edilmir. Reproduktiv yaşda qadınlara müalicədən əvvəl hamiləlik testi edilməlidir. Müalicə zamanı və sonra ən azı 6 ay effektiv kontrasepsiya tövsiyə olunur. Müalicə müddətində və sonrakı ən azı 1 həftə süd verilməməlidir.
• Dərmanlarla qarşılıqlı təsirə bağlı risk artımı: CYP3A4 inhibitorları və induktorları MMAE səviyyəsini dəyişdirərək toksiklik və ya effektivliklə bağlı riski artıra bilər. Belə dərmanlarla birlikdə istifadə zəruridirsə, pasiyent yaxından izlənməlidir.

Əlavə təsirlər

• Periferik neyropatiya 38%
• Yorğunluq 33%
• Təngnəfəslik (dispnoe) 30%
• İştahasızlıq 25%
• Ürəkbulanma – 23%
• Öskürək 23%
• Səpgi 21%
• İshal 20%
• Trombositopeniya (trombositlərin azalması) 18%
• Anemiya 18%
• Neytropeniya 16%
• Qəbizlik 16%
• Halsızlıq 15%
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi (AST/ALT) 14%
• Başgicəllənmə 11%
• Çəki itkisi 10%