Was ist Yondelis (Trabectedin)? FDA-Zulassung, Zulassung und Kostenerstattung in der Türkei

• FDA-zugelassen: Ja (Erstzulassung: 23. Oktober 2015)
• Handelsname:  Yondelis
• Wirkstoff: Trabectedin
• Art der Anwendung: Intravenöse (IV) Infusion
• Wirkstoffklasse: Alkylierender Wirkstoff
• Kategorie: Chemotherapeutikum
• Hersteller: Janssen/Johnson & Johnson
• Vertrieb in der Türkei: Onko İlaç San. ve Tic. A.Ş.
• Zugelassene Krebsindikationen:
  • Nicht operativ entfernbares oder metastasiertes Liposarkom und Leiomyosarkom:
    • Von der FDA für Personen zugelassen, die bereits anthrazyklinhaltige Behandlungsschemata erhalten haben.

Was ist Yondelis?

Yondelis mit dem Wirkstoff Trabectedin ist ein intravenöses Chemotherapeutikum zur Behandlung nicht operativ entfernbarer oder metastasierter Liposarkome und Leiomyosarkome. Nach vorheriger anthrazyklinhaltiger Therapie soll es Tumorwachstum und Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen.

Was sind alkylierende Wirkstoffe?

Alkylierende Wirkstoffe sind Krebsmedikamente, die an DNA binden, den Zellzyklus stören und Zelltod auslösen. Indem sie DNA-Synthese und -Funktion in Krebszellen beeinträchtigen, verhindern sie deren Vermehrung. Yondelis zeichnet sich innerhalb dieser Gruppe durch einen einzigartigen Mechanismus aus.

Wie wirkt das Medikament?

Yondelis (Trabectedin) wirkt gegen Tumoren, indem es an DNA bindet und das Tumormikromilieu beeinflusst:

• DNA-Bindung und Hemmung der DNA-Reparatur:
  • Trabectedin bindet in der kleinen DNA-Furche an die N2-Position von Guaninresten. Es verändert die DNA-Struktur und führt zur Bildung von Addukten (Anlagerungsprodukten).
  • Die Bildung von DNA-Addukten führt zu Einzel- und Doppelstrangbrüchen und hemmt DNA-Synthese und -Funktion.
• Zellzyklusarrest und Auslösung des Zelltods:
  • Über einen von p53 unabhängigen Mechanismus stoppt es den Zellzyklus und löst Apoptose (Zelltod) aus.
• Wirkung auf das Tumormikromilieu:
  • Es hemmt die Produktion entzündungs- und gefäßbildungsfördernder Botenstoffe. Dadurch werden Entzündung und Gefäßneubildung im Tumormikromilieu unterdrückt.
  • Es wirkt zytotoxisch auf tumorassoziierte Makrophagen und Monozyten.
• Phasenunabhängige Antitumoraktivität:
  • Es bleibt in allen Phasen des Zellzyklus aktiv und wirkt dadurch auf Krebszellen.

Geschichte der FDA-Zulassung (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 23. Oktober 2015:
  • Zulassung: Die FDA ließ Yondelis (Trabectedin) zur Behandlung bestimmter Weichteilsarkome, nämlich Liposarkome und Leiomyosarkome, zu.
• 3. Februar 2015:
  • Vorrangige Prüfung: Die US-amerikanische FDA gewährte Yondelis (Trabectedin) den Status einer vorrangigen Prüfung zur Behandlung fortgeschrittener Weichteilsarkome.
• 24. November 2014:
  • Neuzulassungsantrag (NDA): Janssen beantragte bei der FDA die Zulassung von Yondelis (Trabectedin) zur Behandlung fortgeschrittener Weichteilsarkome.
• 29. April 2011:
  • Rücknahme des Antrags: Centocor Ortho Biotech Products, L.P. zog den Neuzulassungsantrag (NDA) für Trabectedin freiwillig zurück.
• 10. September 2009:
  • Abschließendes Antwortschreiben: Die FDA erließ ein „Complete Response Letter“ für die Kombination aus Trabectedin und Doxil.
• 20. November 2008:
  • Antrag: Ortho Biotech reichte bei der FDA einen Neuzulassungsantrag für Trabectedin zur Behandlung wiederkehrenden Eierstockkrebses ein.  

Zulassung in der Türkei

Für Yondelis sind in der Türkei folgende zugelassene Anwendungen beziehungsweise therapeutische Indikationen angegeben:

Therapeutische Indikationen

Bei lokal fortgeschrittenem und metastasiertem Leiomyosarkom oder Liposarkom ist es bei Progression als Salvagetherapie angezeigt, wenn zuvor doxorubicin- und ifosfamidhaltige Chemotherapien in ausreichender Dosis und über ausreichende Dauer verabreicht wurden.

Wird Yondelis erstattet?

Die türkische Sozialversicherungsanstalt (SGK) übernimmt Yondelis in folgenden Behandlungssituationen:

Bei lokal fortgeschrittenem und metastasiertem Leiomyosarkom oder Liposarkom übernimmt die SGK die Anwendung als Salvagetherapie bei Progression, sofern zuvor doxorubicin- und ifosfamidhaltige Chemotherapien in ausreichender Dosis und Dauer durchgeführt wurden.

Preis: Stand August 2025 beträgt der Apothekenverkaufspreis für Yondelis 1 mg, 1 Durchstechflasche: 61.526,89 ₺

Resistenzmechanismen

• Mehrfachresistenz gegen Medikamente (Multidrug Resistance):
  • Eine Zunahme von Effluxtransportern wie dem P170-Glykoprotein kann den Transport des Medikaments aus der Zelle verstärken und dadurch seine Wirkung vermindern.
• Erhöhte Expression des Transportproteins ABCB1:
  • Eine Zunahme des ABCB1-Proteins verhindert die Anreicherung des Medikaments in der Zelle.
• Zunahme von IGF-1R und Insulinrezeptorsubstrat:
  • Die Zunahme dieser wachstumsfördernden Faktoren kann eine Resistenz gegen das Medikament verursachen.
• Zunahme von Zinkfingerproteinen (ZNF93 und ZNF43):
  • Die Aktivität von Proteinen, die durch DNA-Bindung Reparaturmechanismen beeinflussen, kann zunehmen und eine Arzneimittelresistenz entstehen lassen.

Pharmakokinetische  Eigenschaften

• Resorption
  • Es wird IV verabreicht und besitzt keine orale Bioverfügbarkeit.
• Verteilung
  • Das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand übersteigt 5000 L.
  • Etwa 97% des Medikaments sind an Plasmaproteine gebunden.
• Stoffwechsel
  • Es wird in der Leber durch mikrosomale CYP3A4-Enzyme metabolisiert.
  • Der größte Anteil wird über das hepatobiliäre System mit dem Stuhl ausgeschieden (58%). Die renale Elimination macht nur 6% der Gesamtausscheidung aus.
  • Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 175 Stunden.
• Dosierungsintervall
  • Die empfohlene Dosis von 1,5 mg/m² wird alle 3 Wochen als 24-stündige Infusion verabreicht.
  • Die Verabreichung muss über einen zentralvenösen Zugang erfolgen.

Wechselwirkungen

• Medikamente, die den Stoffwechsel verlangsamen:
  • CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol, Itraconazol und Erythromycin können die Toxizität des Medikaments erhöhen.
• Medikamente, die den Stoffwechsel beschleunigen:
  • Induktoren wie Rifampin, Phenytoin und Carbamazepin können die Wirkung vermindern.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

• Leberfunktionsstörung:
  • Bei mäßiger Leberfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen. Die empfohlene Dosis beträgt 0,9 mg/m².
  • Bei schwerer Leberfunktionsstörung darf Yondelis nicht angewendet werden.
• Nierenfunktionsstörung:
  • Bei leichter und mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• CYP3A4-Wechselwirkungen:
  • Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol oder Itraconazol beziehungsweise von Induktoren wie Rifampin oder Phenytoin ist sorgfältig abzuwägen. Solche Medikamente können Wirksamkeit oder Toxizität von Yondelis verändern.
• Art der Anwendung:
  • Yondelis darf ausschließlich intravenös und über einen zentralvenösen Katheter verabreicht werden.
• Klinische Überwachung:
  • Während der Behandlung sind Leberwerte, Blutbildparameter und Nierenfunktion regelmäßig zu kontrollieren.

Nebenwirkungen

• Myelosuppression und Neutropenie:
  • Infolge einer Neutropenie kann eine schwere und tödlich verlaufende neutropenische Sepsis entstehen.
• Rhabdomyolyse und Muskel-Skelett-Toxizität:
  • Muskelzerfall und toxische Wirkungen auf das Skelettsystem können auftreten.
• Lebertoxizität:
  • ALT/AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase können erhöht sein.
• Herztoxizität:
  • Eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion, diastolische Funktionsstörung, kongestive Herzinsuffizienz und Herzversagen können auftreten.
• Magen-Darm-Toxizität:
  • Magen-Darm-Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und Durchfall sind möglich.
• Müdigkeit und Appetitlosigkeit:
  • Weitere häufige Nebenwirkungen sind Müdigkeit und Appetitverlust.