Что такое Yondelis (трабектедин)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение в Турции

• Одобрен FDA: да (первое одобрение: 23 октября 2015 года)
• Торговое название: Yondelis
• Действующее вещество: трабектедин
• Способ применения: внутривенная (IV) инфузия
• Класс: алкилирующий препарат
• Категория: химиотерапевтическое средство
• Производитель: Janssen/Johnson & Johnson
• Дистрибуция в Турции: Onko İlaç San. ve Tic. A.Ş.
• Онкологические заболевания с одобренным показанием:
  • Неоперабельная или метастатическая липосаркома и лейомиосаркома:
    • Одобрен FDA для пациентов, ранее получавших схемы с антрациклинами.

Что такое Yondelis?

Yondelis с действующим веществом трабектедин — внутривенный химиотерапевтический препарат для лечения неоперабельной или метастатической липосаркомы и лейомиосаркомы. У пациентов, ранее получавших антрациклинсодержащие схемы, он направлен на замедление роста опухоли и прогрессирования заболевания.

Что такое алкилирующий препарат?

Алкилирующие препараты — противоопухолевые средства, которые связываются с ДНК, нарушают клеточный цикл и вызывают гибель клеток. Нарушая синтез и функции ДНК в раковых клетках, они препятствуют их размножению. Yondelis выделяется среди этих средств уникальным механизмом действия.

Каков механизм действия?

Yondelis (трабектедин) оказывает противоопухолевое действие путем связывания с ДНК и воздействия на микроокружение опухоли:

• Связывание с ДНК и подавление ее репарации:
  • Трабектедин связывается с остатками гуанина в положении N2 в малой бороздке ДНК, нарушает ее структуру и вызывает образование аддуктов (присоединений).
  • Образование аддуктов ДНК приводит к одно- и двуцепочечным разрывам и подавляет синтез и функции ДНК.
• Остановка клеточного цикла и индукция гибели клеток:
  • Останавливает клеточный цикл через независимый от p53 механизм и вызывает апоптоз (гибель клеток).
• Воздействие на микроокружение опухоли:
  • Подавляет выработку провоспалительных и проангиогенных медиаторов, препятствуя воспалению и образованию новых сосудов в микроокружении опухоли.
  • Оказывает цитотоксическое действие на опухолеассоциированные макрофаги и моноциты.
• Противоопухолевая активность независимо от фазы:
  • Воздействует на раковые клетки, сохраняя активность во всех фазах клеточного цикла.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 23 октября 2015 года:
  • Одобрение: FDA одобрило Yondelis (трабектедин) для лечения определенных сарком мягких тканей — липосаркомы и лейомиосаркомы.
• 3 февраля 2015 года:
  • Приоритетное рассмотрение: FDA США предоставило статус приоритетного рассмотрения Yondelis (трабектедину) для лечения распространенной саркомы мягких тканей.
• 24 ноября 2014 года:
  • Заявка на новый препарат (NDA): Janssen подала в FDA заявку на Yondelis (трабектедин) для лечения распространенной саркомы мягких тканей.
• 29 апреля 2011 года:
  • Отзыв заявки: Centocor Ortho Biotech Products, L.P. добровольно отозвала заявку на новый препарат (NDA) для трабектедина.
• 10 сентября 2009 года:
  • Письмо по результатам полного рассмотрения: FDA выпустило «Complete Response Letter» по комбинации трабектедина и Doxil.
• 20 ноября 2008 года:
  • Подача заявки: Ortho Biotech подала в FDA заявку на новый препарат трабектедин для лечения рецидивирующего рака яичников.  

Регистрация в Турции

Зарегистрированные в Турции ситуации применения / терапевтические показания Yondelis сформулированы следующим образом:

Терапевтические показания

Показан в качестве спасительной терапии при прогрессировании местно-распространенной и метастатической лейомиосаркомы и липосаркомы у пациентов, ранее получавших химиотерапевтические схемы с доксорубицином и ифосфамидом в достаточных дозах и в течение достаточного времени.

Возмещается ли стоимость Yondelis?

Ситуации лечения, при которых Yondelis включен в возмещение Учреждением социального обеспечения Турции (SGK):

SGK возмещает применение в качестве спасительной терапии при прогрессировании местно-распространенной и метастатической лейомиосаркомы и липосаркомы у пациентов, ранее получавших схемы химиотерапии с доксорубицином и ифосфамидом в достаточных дозах и в течение достаточного времени.

Цена: по состоянию на август 2025 года аптечная розничная цена Yondelis 1 mg, 1 флакон: 61526,89 ₺

Механизмы резистентности

• Множественная лекарственная устойчивость (Multidrug Resistance):
  • Увеличение количества транспортеров выведения лекарств, таких как гликопротеин P170, может усиливать выведение препарата из клетки и снижать его эффективность.
• Повышенная экспрессия транспортного белка ABCB1:
  • Увеличение количества ABCB1 препятствует накоплению препарата внутри клетки.
• Повышение IGF-1R и субстрата инсулинового рецептора:
  • Увеличение этих факторов, стимулирующих клеточный рост, может приводить к развитию устойчивости к препарату.
• Увеличение белков «цинковых пальцев» (ZNF93 и ZNF43):
  • Активность белков, связывающихся с ДНК и влияющих на механизмы репарации, может возрастать, и может возникать устойчивость к препарату.

Фармакокинетические свойства

• Всасывание
  • Вводится IV, биодоступность при приеме внутрь отсутствует.
• Распределение
  • Объем распределения в равновесном состоянии превышает 5000 L.
  • Около 97% препарата связывается с белками плазмы.
• Метаболизм
  • Метаболизируется в печени микросомальными ферментами CYP3A4.
  • Большая часть препарата выводится гепатобилиарным путем с калом (58%). Почечное выведение составляет лишь 6% общего выведения.
  • Терминальный период полувыведения составляет примерно 175 часов.
• Интервал дозирования
  • Рекомендованная доза 1,5 mg/m² вводится 24-часовой инфузией каждые 3 недели.
  • Введение должно осуществляться через центральный венозный доступ.

Лекарственные взаимодействия

• Препараты, замедляющие метаболизм:
  • Ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и эритромицин, могут повышать токсичность препарата.
• Препараты, ускоряющие метаболизм:
  • Индукторы, такие как рифампин, фенитоин и карбамазепин, могут снижать действие препарата.

Меры предосторожности

• Нарушение функции печени:
  • При умеренном нарушении функции печени рекомендуется уменьшение дозы. Рекомендованная доза — 0,9 mg/m².
  • При тяжелом нарушении функции печени Yondelis применять нельзя.
• Нарушение функции почек:
  • При легком или умеренном нарушении функции почек коррекция дозы не требуется.
• Лекарственные взаимодействия CYP3A4:
  • Необходима тщательная оценка совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, например кетоконазолом и итраконазолом, либо индукторами, такими как рифампин и фенитоин. Такие препараты могут менять эффективность или токсичность Yondelis.
• Способ применения:
  • Yondelis следует вводить только внутривенно через центральный венозный катетер.
• Клиническое наблюдение:
  • Во время лечения следует регулярно контролировать показатели функции печени, гематологические параметры и функцию почек.

Побочные эффекты

• Миелосупрессия и нейтропения:
  • Вследствие нейтропении возможен тяжелый и смертельный нейтропенический сепсис.
• Рабдомиолиз и костно-мышечная токсичность:
  • Возможны разрушение мышц и токсические эффекты, связанные со скелетной системой.
• Гепатотоксичность:
  • Возможно повышение ALT/AST, билирубина и щелочной фосфатазы.
• Кардиотоксичность:
  • Возможны снижение фракции выброса левого желудочка, диастолическая дисфункция, застойная сердечная недостаточность (ЗСН) и сердечная недостаточность.
• Желудочно-кишечная токсичность:
  • Возможны тошнота, рвота, запор, диарея и другие желудочно-кишечные побочные эффекты.
• Утомляемость и анорексия:
  • Еще один частый побочный эффект — утомляемость и потеря аппетита.