Yondelis (ترابکتدین) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و وضعیت پوشش بیمه‌ای

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 23 اکتبر 2015)
• نام تجاری روی بسته: Yondelis
• نام ماده مؤثره: ترابکتدین
• روش تجویز: انفوزیون داخل‌وریدی (IV)
• گروه دارویی: عامل آلکیله‌کننده
• دسته: داروی شیمی‌درمانی
• تولیدکننده: Janssen/Johnson & Johnson
• توزیع در ترکیه: Onko İlaç San. ve Tic. A.Ş.
• سرطان‌های دارای تأیید:
  • لیپوسارکوم و لیومیوسارکوم غیرقابل برداشت با جراحی یا متاستاتیک:
    • FDA آن را برای بیمارانی تأیید کرده است که قبلاً با رژیم‌های حاوی آنتراسیکلین درمان شده‌اند.

Yondelis چیست؟

Yondelis با ماده مؤثره ترابکتدین، یک داروی شیمی‌درمانی وریدی برای درمان لیپوسارکوم و لیومیوسارکوم غیرقابل برداشت با جراحی یا متاستاتیک است. در بیمارانی که قبلاً رژیم‌های حاوی آنتراسیکلین دریافت کرده‌اند، با هدف کند کردن رشد تومور و پیشرفت بیماری به کار می‌رود

عامل آلکیله‌کننده چیست؟

عوامل آلکیله‌کننده، داروهای ضدسرطانی هستند که با اتصال به DNA، چرخه سلولی را مختل و باعث مرگ سلول می‌شوند. این داروها با اختلال در ساخت و عملکرد DNA در سلول‌های سرطانی، از تکثیر آن‌ها جلوگیری می‌کنند. Yondelis با داشتن سازوکاری منحصربه‌فرد در میان این عوامل متمایز است.

سازوکار اثر چگونه است؟

Yondelis (ترابکتدین)، با اتصال به DNA و اثر بر ریزمحیط تومور، فعالیت ضدتوموری نشان می‌دهد:

• اتصال به DNA و جلوگیری از ترمیم DNA:
  • ترابکتدین در شیار کوچک DNA به موقعیت N2 باقی‌مانده‌های گوانین متصل می‌شود و با برهم زدن ساختار DNA، باعث تشکیل اداکت (ترکیب افزایشی) می‌شود.
  • تشکیل اداکت‌های DNA به شکستگی‌های تک‌رشته‌ای و دورشته‌ای DNA منجر می‌شود و ساخت و عملکرد DNA را مهار می‌کند.
• توقف چرخه سلولی و القای مرگ سلول:
  • با سازوکاری مستقل از p53، چرخه سلولی را متوقف می‌کند و باعث آپوپتوز (مرگ سلولی) می‌شود.
• اثر بر ریزمحیط تومور:
  • تولید میانجی‌های پیش‌التهابی و تقویت‌کننده رگ‌زایی را مهار می‌کند و در نتیجه، التهاب و تشکیل رگ جدید در ریزمحیط تومور را کاهش می‌دهد.
  • بر ماکروفاژها و مونوسیت‌های مرتبط با تومور، اثرات سیتوتوکسیک دارد.
• فعالیت ضدتوموری مستقل از مرحله چرخه:
  • با فعال ماندن در تمام مراحل چرخه سلولی، بر سلول‌های سرطانی اثر می‌گذارد.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 23 اکتبر 2015:
  • تأیید: FDA داروی Yondelis (ترابکتدین) را برای درمان برخی سارکوم‌های بافت نرم (لیپوسارکوم و لیومیوسارکوم) تأیید کرد.
• 3 فوریه 2015:
  • بررسی با اولویت: FDA آمریکا برای Yondelis (ترابکتدین) جهت درمان بیماران مبتلا به سارکوم پیشرفته بافت نرم، وضعیت بررسی با اولویت تعیین کرد.
• 24 نوامبر 2014:
  • درخواست داروی جدید (NDA): شرکت Janssen برای Yondelis (ترابکتدین) جهت استفاده در درمان سارکوم پیشرفته بافت نرم، درخواست داروی جدید را به FDA ارائه کرد.
• 29 آوریل 2011:
  • پس گرفتن درخواست: شرکت Centocor Ortho Biotech Products, L.P. به‌طور داوطلبانه درخواست داروی جدید (NDA) مربوط به ترابکتدین را پس گرفت.
• 10 سپتامبر 2009:
  • نامه پاسخ کامل: FDA برای ترکیب ترابکتدین و Doxil یک «Complete Response Letter» صادر کرد.
• 20 نوامبر 2008:
  • ارائه درخواست: شرکت Ortho Biotech درخواست داروی جدید ترابکتدین را برای درمان سرطان تخمدان عودکرده به FDA ارائه کرد.  

مجوز ترکیه

موارد دارای مجوز جمهوری ترکیه / اندیکاسیون‌های درمانی Yondelis در ترکیه به شرح زیر بیان شده‌اند:

اندیکاسیون‌های درمانی

در بیماران مبتلا به لیومیوسارکوم و لیپوسارکوم موضعی‌پیشرفته و متاستاتیک که قبلاً رژیم‌های شیمی‌درمانی حاوی دوکسوروبیسین و ایفوسفامید را با دوز و مدت کافی دریافت کرده‌اند، در صورت پیشرفت بیماری، برای درمان نجات‌بخش اندیکاسیون دارد.

آیا Yondelis پوشش بیمه‌ای دارد؟

موارد درمانی که سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) برای Yondelis تحت پوشش بازپرداخت قرار داده است، به شرح زیر هستند:

در بیماران مبتلا به لیومیوسارکوم و لیپوسارکوم موضعی‌پیشرفته و متاستاتیک که قبلاً رژیم‌های شیمی‌درمانی حاوی دوکسوروبیسین و ایفوسفامید را با دوز و مدت کافی دریافت کرده‌اند، به شرط مصرف برای درمان نجات‌بخش در زمان پیشرفت بیماری، تحت پوشش SGK قرار می‌گیرد.

قیمت: تا اوت 2025، قیمت فروش داروخانه‌ای Yondelis 1 mg، 1 ویال: 61526,89 ₺

سازوکار مقاومت

• مقاومت چنددارویی (Multidrug Resistance):
  • افزایش ناقل‌های خروج دارو مانند گلیکوپروتئین P170، با افزایش انتقال دارو به خارج از سلول، می‌تواند اثربخشی آن را کاهش دهد.
• افزایش بیان پروتئین ناقل ABCB1:
  • افزایش پروتئین ABCB1 از تجمع دارو درون سلول جلوگیری می‌کند.
• افزایش IGF-1R و سوبسترای گیرنده انسولین:
  • افزایش این عوامل تقویت‌کننده رشد سلولی ممکن است به ایجاد مقاومت دارویی منجر شود.
• افزایش پروتئین‌های انگشت روی (ZNF93 و ZNF43):
  • ممکن است فعالیت پروتئین‌هایی که با اتصال به DNA بر سازوکارهای ترمیم اثر می‌گذارند، افزایش یابد و مقاومت دارویی ایجاد شود.

فارماکوکینتیک؛ ویژگی‌ها

• جذب
  • از راه IV تجویز می‌شود و فراهمی زیستی خوراکی ندارد.
• توزیع
  • حجم توزیع در حالت پایدار، بیش از 5000 L است.
  • حدود 97% دارو به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود.
• متابولیسم
  • در کبد توسط آنزیم‌های میکروزومی CYP3A4 متابولیزه می‌شود.
  • بیشتر دارو از راه دستگاه کبدی‌صفراوی در مدفوع (58%) دفع می‌شود. حذف کلیوی تنها 6% کل دفع را تشکیل می‌دهد.
  • نیمه‌عمر نهایی حدود 175 ساعت است.
• فاصله دوزها
  • دوز توصیه‌شده 1.5 mg/m² است که به‌صورت انفوزیون 24 ساعته، هر 3 هفته یک‌بار تجویز می‌شود.
  • تجویز باید از طریق یک مسیر ورید مرکزی انجام شود.

تداخل‌های دارویی

• داروهای کاهش‌دهنده متابولیسم:
  • مهارکننده‌های CYP3A4 مانند کتوکونازول، ایتراکونازول و اریترومایسین می‌توانند سمیت دارو را افزایش دهند.
• داروهای تسریع‌کننده متابولیسم:
  • القاکننده‌هایی مانند ریفامپین، فنی‌توئین و کاربامازپین می‌توانند اثر دارو را کاهش دهند.

نکات قابل توجه

• اختلال عملکرد کبد:
  • در بیماران دارای اختلال متوسط عملکرد کبد، کاهش دوز توصیه می‌شود. دوز توصیه‌شده 0.9 mg/m² است.
  • در اختلال شدید عملکرد کبد، Yondelis نباید مصرف شود.
• اختلال عملکرد کلیه:
  • در اختلال خفیف و متوسط عملکرد کلیه، تنظیم دوز لازم نیست.
• تداخل‌های دارویی CYP3A4:
  • مصرف هم‌زمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول و ایتراکونازول) یا القاکننده‌ها (مانند ریفامپین و فنی‌توئین) باید به‌دقت ارزیابی شود. این داروها می‌توانند اثربخشی یا سمیت Yondelis را تغییر دهند.
• روش مصرف:
  • Yondelis فقط باید از راه وریدی و از طریق کاتتر ورید مرکزی تجویز شود.
• پایش بالینی:
  • هنگام درمان، آزمون‌های عملکرد کبد، شاخص‌های خون‌شناختی و عملکرد کلیه باید به‌طور منظم پایش شوند.

عوارض جانبی

• سرکوب مغز استخوان و نوتروپنی:
  • ممکن است به علت نوتروپنی، سپسیس نوتروپنیک شدید و کشنده ایجاد شود.
• رابدومیولیز و سمیت عضلانی‌اسکلتی:
  • ممکن است تخریب عضله و آثار سمی مرتبط با دستگاه اسکلتی مشاهده شوند.
• سمیت کبدی:
  • ممکن است سطح ALT/AST، بیلی‌روبین و آلکالین فسفاتاز افزایش یابد.
• سمیت قلبی:
  • ممکن است کاهش کسر جهشی بطن چپ، اختلال عملکرد دیاستولی، نارسایی احتقانی قلب (CHF) و نارسایی قلبی رخ دهد.
• سمیت گوارشی:
  • ممکن است عوارض گوارشی مانند تهوع، استفراغ، یبوست و اسهال دیده شوند.
• خستگی و بی‌اشتهایی:
  • از دیگر عوارض شایع در بیماران، خستگی و از دست رفتن اشتهاست.