Yondelis (Trabaktedin) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə lisenziya və ödənişin qarşılanması

• FDA tərəfindən təsdiqlənib: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 23 oktyabr 2015)
• Ticarət adı: Yondelis
• Təsiredici maddənin adı: Trabaktedin
• Tətbiq üsulu: Venadaxili (IV) infuziya
• Sinfi: Alkilləşdirici vasitə
• Kateqoriyası: Kimyaterapiya dərmanı
• İstehsalçı: Janssen/Johnson & Johnson
• Türkiyədə distribütoru: Onko İlaç San. ve Tic. A.Ş.
• Təsdiqləndiyi xərçənglər:
  • Cərrahi yolla çıxarıla bilməyən və ya metastatik liposarkoma və leyomiosarkoma:
    • Əvvəllər antrasiklin tərkibli rejimlərlə müalicə olunmuş xəstələr üçün FDA tərəfindən təsdiqlənib.

Yondelis nədir?

Təsiredici maddəsi trabaktedin olan Yondelis cərrahi yolla çıxarıla bilməyən və ya metastatik liposarkoma və leyomiosarkomanın müalicəsində istifadə olunan venadaxili kimyaterapiya dərmanıdır. Əvvəllər antrasiklin tərkibli rejimlərlə müalicə olunmuş xəstələrdə şişin böyüməsini və xəstəliyin irəliləməsini ləngitməyi hədəfləyir

Alkilləşdirici vasitə nədir?

Alkilləşdirici vasitələr DNA-ya bağlanaraq hüceyrə dövrünü pozan və hüceyrə ölümünə səbəb olan xərçəng əleyhinə dərmanlardır. Bu dərmanlar xərçəng hüceyrələrində DNA sintezini və funksiyalarını pozaraq onların çoxalmasına mane olur. Yondelis bu vasitələr arasında özünəməxsus mexanizmi ilə seçilir.

Təsir mexanizmi necədir?

Yondelis (Trabaktedin) DNA-ya bağlanaraq və şiş mikromühitinə təsir edərək şiş əleyhinə aktivlik göstərir:

• DNA-ya bağlanma və DNA bərpasına mane olma:
  • Trabaktedin DNA-nın kiçik şırımında quanin qalıqlarının N2 mövqeyinə bağlanır və DNA quruluşunu pozaraq addukt (əlavə birləşmə) yaranmasına səbəb olur.
  • DNA adduktlarının yaranması tək və ikiqat zəncirli DNA qırılmalarına səbəb olur, DNA sintezini və funksiyasını dayandırır.
• Hüceyrə dövrünü dayandırma və hüceyrə ölümünü induksiya etmə:
  • p53-dən asılı olmayan mexanizmlə hüceyrə dövrünü dayandırır və apoptoza (hüceyrə ölümünə) səbəb olur.
• Şiş mikromühitinə təsir:
  • İltihabyaradıcı və angiogenezi təşviq edən mediatorların istehsalını inhibə edir; bu da şiş mikromühitində iltihaba və yeni damar yaranmasına mane olur.
  • Şişlə əlaqəli makrofaqlara və monositlərə sitotoksik təsir göstərir.
• Mərhələdən asılı olmayan şiş əleyhinə aktivlik:
  • Hüceyrə dövrünün bütün mərhələlərində aktiv qalaraq xərçəng hüceyrələrinə təsir edir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 23 oktyabr 2015:
  • Təsdiq: FDA Yondelis (trabaktedin) dərmanını müəyyən yumşaq toxuma sarkomalarının (liposarkoma və leyomiosarkoma) müalicəsi üçün təsdiqləyib.
• 3 fevral 2015:
  • Prioritet baxış: ABŞ FDA-sı irəliləmiş yumşaq toxuma sarkomalı xəstələrin müalicəsində istifadə üçün Yondelisə (trabaktedin) prioritet baxış statusu verib.
• 24 noyabr 2014:
  • Yeni dərman müraciəti (NDA): Janssen irəliləmiş yumşaq toxuma sarkomasının müalicəsində istifadə üçün Yondelis (trabaktedin) üzrə FDA-ya yeni dərman müraciəti edib.
• 29 aprel 2011:
  • Müraciətin geri götürülməsi: Centocor Ortho Biotech Products, L.P. trabaktedin üzrə yeni dərman müraciətini (NDA) könüllü olaraq geri götürüb.
• 10 sentyabr 2009:
  • Tam cavab məktubu: FDA trabaktedin və Doxil kombinasiyası üçün “Complete Response Letter” yayımlayıb.
• 20 noyabr 2008:
  • Müraciət: Ortho Biotech residivləşən yumurtalıq xərçənginin müalicəsində istifadə üçün trabaktedin üzrə FDA-ya yeni dərman müraciəti edib.  

Türkiyədə lisenziya

Yondelisin Türkiyə Respublikasında lisenziyalı olduğu hallar / terapevtik göstərişlər belə göstərilib:

Terapevtik göstərişləri

Lokal irəliləmiş və metastatik leyomiosarkoma və liposarkomalı, əvvəllər kifayət qədər doza və müddətdə doksorubisin və ifosfamid tərkibli kimyaterapiya rejimləri almış xəstələrdə xəstəliyin proqressiyası zamanı xilasetmə müalicəsi üçün göstərişdir.

Yondelisin ödənişi qarşılanırmı?

Yondelisin Sosial Təminat Qurumu (SGK) tərəfindən ödənişinin qarşılandığı müalicə halları bunlardır:

Lokal irəliləmiş və metastatik leyomiosarkoma və liposarkomalı, əvvəllər kifayət qədər doza və müddətdə doksorubisin və ifosfamid tərkibli kimyaterapiya rejimləri almış xəstələrdə xəstəliyin proqressiyası zamanı xilasetmə müalicəsində istifadə edilməsi şərtilə SGK tərəfindən qarşılanır.

Qiyməti: Avqust 2025 etibarilə Yondelis 1 mg 1 flakonun aptek satış qiyməti: 61.526,89 ₺

Davamlılıq mexanizmi

• Çoxsaylı dərman davamlılığı (Multidrug Resistance):
  • P170 qlikoproteini kimi dərmanı hüceyrədən xaric edən daşıyıcıların artması dərmanın hüceyrədən çıxarılmasını artıraraq təsirini azalda bilər.
• ABCB1 daşıyıcı zülalının ifadəsinin artması:
  • ABCB1 zülalının artması dərmanın hüceyrədə toplanmasına mane olur.
• IGF-1R və insulin reseptoru substratının artması:
  • Hüceyrə böyüməsini təşviq edən bu amillərin artması dərmana davamlılığın yaranmasına səbəb ola bilər.
• Sink barmaq zülallarının artması (ZNF93 və ZNF43):
  • DNA-ya bağlanaraq bərpa mexanizmlərinə təsir edən zülalların aktivliyi arta və dərmana davamlılıq yarana bilər.

Farmakokinetik xüsusiyyətləri

• Sorulma
  • IV yolla tətbiq olunur, ağızdan qəbulda biomənimsənilməsi yoxdur.
• Paylanma
  • Sabit vəziyyətdə paylanma həcmi 5000 L-dən çoxdur.
  • Dərmanın təxminən 97%-si plazma zülallarına bağlanır.
• Metabolizm
  • Qaraciyərdə CYP3A4 mikrosomal fermentləri tərəfindən metabolizə olunur.
  • Dərmanın böyük hissəsi hepatobiliar sistem vasitəsilə nəcislə (58%) xaric olunur. Böyrəklərlə eliminasiya ümumi xaricolmanın yalnız 6%-sını təşkil edir.
  • Terminal yarımxaricolma müddəti təxminən 175 saatdır.
• Doza aralığı
  • Tövsiyə edilən 1.5 mg/m² doza hər 3 həftədən bir 24 saatlıq infuziya şəklində tətbiq olunur.
  • Tətbiq mərkəzi venoz xətt vasitəsilə aparılmalıdır.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Metabolizmi azaldan dərmanlar:
  • Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin kimi CYP3A4 inhibitorları dərmanın toksikliyini artıra bilər.
• Metabolizmi sürətləndirən dərmanlar:
  • Rifampin, fenitoin, karbamazepin kimi induktorlar dərmanın təsirini azalda bilər.

Diqqət edilməli məqamlar

• Qaraciyər funksiyasının pozulması:
  • Orta dərəcəli qaraciyər funksiyası pozulması olan xəstələrdə dozanın azaldılması tövsiyə olunur. Tövsiyə edilən doza 0.9 mg/m²-dir.
  • Ağır qaraciyər funksiyası pozulmasında Yondelis istifadə olunmamalıdır.
• Böyrək funksiyasının pozulması:
  • Yüngül və orta dərəcəli böyrək funksiyası pozulmasında dozanın tənzimlənməsi lazım deyil.
• CYP3A4 dərman qarşılıqlı təsirləri:
  • Güclü CYP3A4 inhibitorları (ketokonazol, itrakonazol kimi) və ya induktorları (rifampin, fenitoin kimi) ilə birlikdə istifadə diqqətlə qiymətləndirilməlidir. Belə dərmanlar Yondelisin təsirini və ya toksikliyini dəyişə bilər.
• İstifadə üsulu:
  • Yondelis yalnız venadaxili yolla tətbiq olunmalı və mərkəzi venoz kateter vasitəsilə verilməlidir.
• Klinik izləmə:
  • Müalicə ərzində qaraciyər funksiyası analizləri, hematoloji göstəricilər və böyrək funksiyası müntəzəm izlənməlidir.

Əlavə təsirlər

• Miyelosupressiya və neytropeniya:
  • Neytropeniya ilə bağlı ağır və ölümcül neytropenik sepsis yarana bilər.
• Rabdomioliz və əzələ-skelet toksikliyi:
  • Əzələ parçalanması və skelet sistemi ilə əlaqəli toksik təsirlər müşahidə oluna bilər.
• Hepatotoksiklik:
  • ALT/AST, bilirubin və qələvi fosfataza səviyyələri arta bilər.
• Ürək toksikliyi:
  • Sol mədəciyin atım fraksiyasının azalması, diastolik disfunksiya, durğunluq ürək çatışmazlığı (KKY) və ürək çatışmazlığı yarana bilər.
• Mədə-bağırsaq toksikliyi:
  • Ürəkbulanma, qusma, qəbizlik və ishal kimi mədə-bağırsaq əlavə təsirləri müşahidə oluna bilər.
• Yorğunluq və anoreksiya:
  • Xəstələrdə geniş rast gəlinən digər əlavə təsirlər yorğunluq və iştahasızlıqdır.