Ce este Yondelis (trabectedin)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și statutul rambursării

• Aprobat de FDA: da (data primei aprobări: 23 octombrie 2015)
• Denumire pe ambalaj: Yondelis
• Denumirea substanței active: Trabectedin
• Mod de administrare: perfuzie intravenoasă (IV)
• Clasă: agent alchilant
• Categorie: medicament chimioterapic
• Producător: Janssen/Johnson & Johnson
• Distribuție în Turcia: Onko İlaç San. ve Tic. A.Ş.
• Cancere pentru care este aprobat:
  • Liposarcom și leiomiosarcom nerezecabil chirurgical sau metastatic:
    • Este aprobat de FDA pentru pacienții tratați anterior cu scheme care conțin antracicline.

Ce este Yondelis?

Yondelis, cu substanța activă trabectedin, este un medicament chimioterapic intravenos utilizat în tratamentul liposarcomului și leiomiosarcomului nerezecabil chirurgical sau metastatic. Urmărește încetinirea creșterii tumorale și a progresiei bolii la pacienții tratați anterior cu scheme care conțin antracicline

Ce este un agent alchilant?

Agenții alchilanți sunt medicamente anticanceroase care se leagă de ADN, perturbă ciclul celular și provoacă moartea celulară. Aceste medicamente împiedică multiplicarea celulelor canceroase prin afectarea sintezei și funcțiilor ADN. Yondelis se remarcă printre acești agenți prin mecanismul său unic.

Cum acționează?

Yondelis (trabectedin) are activitate antitumorală prin legarea de ADN și acțiunea asupra micromediului tumoral:

• Legarea de ADN și împiedicarea reparării ADN:
  • Trabectedinul se leagă de poziția N2 a resturilor de guanină din șanțul minor al ADN și modifică structura acestuia, determinând formarea de aducți.
  • Formarea aducților ADN provoacă rupturi monocatenare și bicatenare ale ADN și inhibă sinteza și funcția acestuia.
• Oprirea ciclului celular și inducerea morții celulare:
  • Oprește ciclul celular printr-un mecanism independent de p53 și provoacă apoptoză (moarte celulară).
• Acțiune asupra micromediului tumoral:
  • Inhibă producerea mediatorilor proinflamatori și proangiogenici, împiedicând inflamația și formarea de vase noi în micromediul tumoral.
  • Are efecte citotoxice asupra macrofagelor și monocitelor asociate tumorii.
• Activitate antitumorală independentă de fază:
  • Rămâne activ în toate fazele ciclului celular și afectează celulele canceroase.

Istoricul aprobării FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 23 octombrie 2015:
  • Aprobare: FDA a aprobat Yondelis (trabectedin) pentru tratamentul anumitor sarcoame de țesuturi moi (liposarcom și leiomiosarcom).
• 3 februarie 2015:
  • Evaluare prioritară: FDA din SUA a acordat Yondelis (trabectedin) statut de evaluare prioritară pentru tratamentul pacienților cu sarcom de țesuturi moi avansat.
• 24 noiembrie 2014:
  • Cerere de autorizare a unui medicament nou (NDA): Janssen a depus la FDA o cerere pentru Yondelis (trabectedin), destinat tratamentului sarcomului de țesuturi moi avansat.
• 29 aprilie 2011:
  • Retragerea cererii: Centocor Ortho Biotech Products, L.P. a retras voluntar cererea de autorizare a unui medicament nou (NDA) pentru trabectedin.
• 10 septembrie 2009:
  • Scrisoare de răspuns complet: FDA a emis un "Complete Response Letter" pentru combinația trabectedin și Doxil.
• 20 noiembrie 2008:
  • Cerere: Ortho Biotech a depus la FDA o cerere de autorizare a unui medicament nou pentru trabectedin, destinat tratamentului cancerului ovarian recurent.  

Autorizarea în Turcia

Situațiile în care Yondelis este autorizat în Turcia / indicațiile terapeutice sunt prezentate astfel:

Indicații terapeutice

Este indicat ca tratament de salvare la progresia bolii, la pacienții cu leiomiosarcom și liposarcom local avansat și metastatic, tratați anterior cu scheme chimioterapice care conțin doxorubicină și ifosfamidă, în doze și pe durate adecvate.

Yondelis este rambursat?

Situațiile terapeutice în care Yondelis este rambursat de Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK) sunt:

Este rambursat de SGK cu condiția utilizării ca tratament de salvare la progresia bolii, la pacienții cu leiomiosarcom și liposarcom local avansat și metastatic care au primit anterior scheme chimioterapice cu doxorubicină și ifosfamidă, în doze și pe durate adecvate.

Preț: în august 2025, prețul de vânzare în farmacie pentru Yondelis 1 mg, 1 flacon: 61.526,89 ₺

Mecanism de rezistență

• Rezistență la medicamente multiple (Multidrug Resistance):
  • Creșterea transportorilor de eflux, precum glicoproteina P170, poate intensifica eliminarea medicamentului din celulă și îi poate reduce eficacitatea.
• Creșterea expresiei proteinei transportoare ABCB1:
  • Creșterea proteinei ABCB1 împiedică acumularea medicamentului în interiorul celulei.
• Creșterea IGF-1R și a substratului receptorului de insulină:
  • Creșterea acestor factori care stimulează dezvoltarea celulară poate determina rezistență la medicament.
• Creșterea proteinelor cu degete de zinc (ZNF93 și ZNF43):
  • Poate crește activitatea proteinelor care se leagă de ADN și influențează mecanismele de reparare, determinând rezistență la medicament.

Proprietăți farmacocinetice

• Absorbție
  • Se administrează IV și nu are biodisponibilitate orală.
• Distribuție
  • Volumul de distribuție la starea de echilibru depășește 5000 L.
  • Aproximativ 97% din medicament se leagă de proteinele plasmatice.
• Metabolizare
  • Este metabolizat în ficat de enzimele microzomale CYP3A4.
  • Cea mai mare parte a medicamentului este eliminată prin fecale, pe cale hepatobiliară (58%). Eliminarea renală reprezintă numai 6% din excreția totală.
  • Timpul terminal de înjumătățire este de aproximativ 175 de ore.
• Interval de dozare
  • Doza recomandată este de 1,5 mg/m², administrată prin perfuzie de 24 de ore la fiecare 3 săptămâni.
  • Administrarea trebuie efectuată printr-o linie venoasă centrală.

Interacțiuni medicamentoase

• Medicamente care reduc metabolizarea:
  • Inhibitorii CYP3A4, precum ketoconazolul, itraconazolul și eritromicina, pot crește toxicitatea medicamentului.
• Medicamente care accelerează metabolizarea:
  • Inductorii precum rifampicina, fenitoina și carbamazepina pot reduce efectul medicamentului.

Precauții

• Disfuncție hepatică:
  • La pacienții cu disfuncție hepatică moderată se recomandă reducerea dozei. Doza recomandată este de 0,9 mg/m².
  • Yondelis nu trebuie utilizat în disfuncția hepatică severă.
• Disfuncție renală:
  • Nu este necesară ajustarea dozei în disfuncția renală ușoară și moderată.
• Interacțiuni medicamentoase CYP3A4:
  • Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici CYP3A4 (precum ketoconazol, itraconazol) sau inductori (precum rifampicină, fenitoină) trebuie evaluată atent. Aceste medicamente pot modifica eficacitatea sau toxicitatea Yondelis.
• Mod de utilizare:
  • Yondelis trebuie administrat numai intravenos, printr-un cateter venos central.
• Monitorizare clinică:
  • În timpul tratamentului trebuie monitorizate regulat testele funcției hepatice, parametrii hematologici și funcția renală.

Efecte adverse

• Mielosupresie și neutropenie:
  • Neutropenia poate provoca sepsis neutropenic grav și letal.
• Rabdomioliză și toxicitate musculoscheletală:
  • Pot apărea degradare musculară și efecte toxice asupra sistemului osos.
• Hepatotoxicitate:
  • Pot crește nivelurile ALT/AST, bilirubinei și fosfatazei alcaline.
• Toxicitate cardiacă:
  • Pot apărea scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng, disfuncție diastolică, insuficiență cardiacă congestivă (ICC) și insuficiență cardiacă.
• Toxicitate gastrointestinală:
  • Pot apărea efecte adverse gastrointestinale, precum greață, vărsături, constipație și diaree.
• Oboseală și anorexie:
  • Un alt efect advers frecvent la pacienți este oboseala și pierderea apetitului.