Was ist Zolbetuximab-clzb (Vyloy)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• FDA-Zulassung: Ja (erste Zulassung: 18. Oktober 2024)
• Handelsname: Vyloy
• Wirkstoff: Zolbetuximab-clzb (zytolytischer monoklonaler Antikörper gegen Claudin 18.2 [CLDN18.2])
•  Anwendungsform: Intravenöse Infusion (nach Zubereitung und Verdünnung über eine Vene verabreicht)
• Klasse: Monoklonaler Antikörper (zytolytischer Antikörper gegen CLDN18.2)
• Kategorie: Antineoplastikum
• Hersteller: Astellas Pharma US, Inc. (von Ganymed Pharmaceuticals entwickelt und von Astellas vermarktet)
• Verfügbarkeit in der Türkei: In der Türkei noch nicht zugelassen.
• Zugelassene Krebsindikationen: Fortgeschrittenes, nicht operables oder metastasiertes HER2-negatives Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ). (Die Tumoren müssen CLDN18.2-positiv sein.)

Was ist Vyloy? Wie wirkt es?

Vyloy ist ein biologisches Krebsarzneimittel mit dem monoklonalen Antikörper Zolbetuximab-clzb zur Behandlung von Claudin-18.2-positiven (CLDN18.2) Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs.

Es wurde 2024 von der FDA zugelassen. Insbesondere wird es zusätzlich zu einer Chemotherapie bei fortgeschrittenen, nicht operablen oder metastasierten Tumoren eingesetzt.

Wie funktioniert der Wirkmechanismus?

Claudin 18.2: CLDN18.2 kommt in der normalen Magenschleimhaut nur begrenzt vor, wird bei Magenkrebs und manchen Bauchspeicheldrüsenkrebsarten jedoch überexprimiert. Das Arzneimittel wurde gegen dieses Ziel auf der Tumorzelloberfläche entwickelt.

Bindung von Zolbetuximab: Der Vyloy-Wirkstoff Zolbetuximab bindet an die Oberfläche von Krebszellen, die das CLDN18.2-Protein tragen.

Dadurch werden antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) ausgelöst. Die Bindung aktiviert Immunzellen, die die Krebszelle angreifen und zerstören.

Tumorspezifische Wirkung: Da CLDN18.2 in normalen Geweben nur begrenzt exprimiert wird, ist die Wirkung selektiv und überwiegend auf Krebszellen gerichtet.

Zulassungsgeschichte bei der FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde)

• 17. November 2022: Astellas gab bekannt, dass Zolbetuximab in der Phase-3-Studie SPOTLIGHT den primären Endpunkt erreicht und Wirksamkeit als Erstlinientherapie bei Claudin-18.2-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Magen- und GEJ-Karzinomen gezeigt habe.
• 15. Dezember 2022: Astellas gab bekannt, dass Zolbetuximab in der Phase-3-Studie GLOW den primären Endpunkt erreicht und sich als Erstlinientherapie bei Claudin-18.2-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten Magen- und GEJ-Karzinomen als erfolgreich erwiesen habe.
• 21. März 2023: Astellas stellte im Rahmen der ASCO-Plenarserie im März positive Ergebnisse der Phase-3-Studie GLOW zu Zolbetuximab vor.
• 14. April 2023: Die Ergebnisse der Phase-3-Studie SPOTLIGHT zum Prüfpräparat Zolbetuximab von Astellas wurden in The Lancet veröffentlicht.
• 6. Juli 2023: Astellas gab bekannt, dass die US-FDA dem Biologika-Zulassungsantrag für Zolbetuximab den Status einer vorrangigen Prüfung erteilt habe.
• 8. Januar 2024: Astellas veröffentlichte eine Aktualisierung zum US-Biologika-Zulassungsantrag für Zolbetuximab.
• 30. Mai 2024: Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA nahm den erneut eingereichten Biologika-Zulassungsantrag von Astellas für Zolbetuximab an und legte einen neuen Entscheidungstermin fest.
• 21. Oktober 2024: Die FDA erteilte Vyloy (Zolbetuximab-clzb) die Zulassung zur Behandlung des fortgeschrittenen Magenkarzinoms und Karzinoms des gastroösophagealen Übergangs (GEJ).

Zulassung in der Türkei

In der Türkei ist Vyloy noch nicht offiziell zugelassen. Es kann im Rahmen besonderer Genehmigungsverfahren des Gesundheitsministeriums aus dem Ausland beschafft werden. Es ist nicht auf der TİCK-Liste für aus dem Ausland bezogene Arzneimittel aufgeführt.

Resistenzmechanismen

• Verlust des Zielantigens (verminderte Claudin-18.2-Expression): Die Wirksamkeit von Zolbetuximab hängt davon ab, dass Claudin 18.2 (CLDN18.2) auf der Tumorzelloberfläche vorhanden ist. Unter dem Selektionsdruck können manche Zellen die Expression dieses Proteins verringern oder vollständig verlieren. Dann findet das Arzneimittel kein Bindungsziel mehr. Dies wird als Antigenflucht bezeichnet.
• Hemmung der antikörpervermittelten Immunantwort: Zolbetuximab aktiviert das Immunsystem und wirkt über antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Manche Tumoren können jedoch die Aktivität natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) unterdrücken, die Expression komplementhemmender Proteine wie CD55 und CD59 erhöhen. Diese Mechanismen verhindern, dass Immunzellen die Krebszellen schädigen.
• Tumorheterogenität: Wenn eine Tumormasse sowohl CLDN18.2-positive als auch -negative Zellen enthält, kann die Behandlung nur einen Teil davon erfassen. CLDN18.2-negative Unterpopulationen können sich mit der Zeit durchsetzen und durch klonale Selektion zur Entstehung therapieresistenter Tumoren führen.
• Hemmung durch die Tumormikroumgebung: Immunsuppressive Zellen in der Tumorumgebung, beispielsweise Treg-Zellen oder M2-Makrophagen, können die immunvermittelte Wirkung von Zolbetuximab abschwächen. Zudem kann eine hohe Stromadichte (fibröses Gewebe) verhindern, dass der Antikörper ausreichend in den Tumor eindringt.
• Aktivierung weiterer Signalwege: Zolbetuximab richtet sich gegen Claudin 18.2. Manche Krebszellen können jedoch alternative Wachstumssignalwege wie PI3K/AKT/mTOR oder MAPK aktivieren und damit die Arzneimittelabhängigkeit verringern. Dies bedeutet Resistenz über Bypass-Signalwege.

Resorption

• Als monoklonaler Antikörper wird Zolbetuximab nicht oral gegeben.
• Das Arzneimittel wird direkt intravenös infundiert und gelangt dadurch mit vollständiger Bioverfügbarkeit in den systemischen Kreislauf.
• Eine Resorption über den Darm im klassischen Sinne findet nicht statt.
• Die Blutspiegel steigen abhängig von Infusionsdauer und Dosis langsam an.
• Die maximale Serumkonzentration (Cmax) wird am Ende der Infusion erreicht.

Verteilung

• Die Verteilung von Zolbetuximab unterscheidet sich von der klassischer kleiner Moleküle.
• Aufgrund seiner großen Molekülstruktur verteilt es sich nur begrenzt in extrazellulären Flüssigkeiten.
• Die Plasmaproteinbindung ist gering.
• Das Verteilungsvolumen (Vd) ist niedrig (etwa 3–5 L) → dies zeigt, dass sich das Arzneimittel in den Körperflüssigkeiten nicht sehr weiträumig verteilt.
• Eine selektive Anreicherung ist insbesondere in Tumorgeweben mit hoher Claudin-18.2-Expression möglich.

Metabolismus

• Anders als klassische Arzneimittel wird Zolbetuximab nicht enzymatisch in der Leber abgebaut.
• Wegen seiner Antikörperstruktur wird es durch lysosomale Enzyme im Körper abgebaut, insbesondere im retikuloendothelialen System.
• Beim enzymatischen Abbau wird es in kleine Peptide und Aminosäuren zerlegt.
• Dieser Abbau erfolgt nicht durch hepatische CYP-Enzyme, sondern über intrazelluläre Abbausysteme.

Ausscheidung

• Auch die Elimination erfolgt auf dem für Antikörper typischen Weg des proteolytischen Katabolismus.
• Eine Ausscheidung in unveränderter Form über Nieren oder Galle ist praktisch nicht vorhanden.
• Die Abbauprodukte gehen in der Regel in den wiederverwendbaren intrazellulären Aminosäurepool ein.
• Die Halbwertszeit (t½) beträgt im Mittel etwa 10–12 Tage und ist damit ein wichtiger Parameter für die Infusionshäufigkeit.
• Die Pharmakokinetik ist dosisproportional.

Dosierung

• Anfangsdosis: 800 mg/m², Behandlungsbeginn an Tag 1 per Infusion.
• Erhaltungsdosis: Anschließend 600 mg/m² als intravenöse Infusion alle 3 Wochen (alle 21 Tage).
• Anwendungsdauer: Die Infusionsdauer beträgt in der Regel etwa 2 Stunden.
• Prämedikation wird empfohlen: Antihistaminikum, Antipyretikum, Kortikosteroid zur Verringerung von Infusionsreaktionen.
• Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche (BSA) berechnet (mg/m²).
• Anwendung in Kombination mit Chemotherapie, üblicherweise zusammen mit dem mFOLFOX6-Protokoll.
• Eine routinemäßige Anwendung als Monotherapie wird nicht empfohlen.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Wechselwirkungen mit Cytochrom-P450-Enzymen (CYP): Zolbetuximab wird nicht durch hepatische CYP-Enzyme metabolisiert. Daher sind die bei klassischen Arzneimitteln auftretenden Wechselwirkungen über CYP3A4, CYP2D6 usw. nicht zu erwarten. Auf pharmakokinetischer Ebene besteht keine direkte Wechselwirkung mit oralen Antineoplastika, Antimykotika, Antiepileptika usw.
• Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva: Da Zolbetuximab über das Immunsystem wirkt, können immunsuppressive Arzneimittel wie Kortikosteroide, TNF-α-Inhibitoren oder Calcineurin-Inhibitoren diese Wirkung abschwächen.
• Kombination mit anderen Krebstherapien: Die Anwendung zusammen mit Chemotherapiekombinationen, insbesondere mFOLFOX6, erwies sich in klinischen Studien als wirksam und sicher. Es wurde keine spezifische pharmakokinetische Wechselwirkung im Hinblick auf Vergiftungsrisiko oder synergistische Toxizität festgestellt. Eine mögliche Zunahme gemeinsamer Toxizitäten wie Neurotoxizität, gastrointestinaler Toxizität oder hämatologischer Suppression muss jedoch berücksichtigt werden.
• Impfstoffe: Lebendimpfstoffe können bei immungeschwächten Patienten schwere Infektionen verursachen. Bei Patienten unter Zolbetuximab werden Lebendimpfstoffe wie MMR oder Gelbfieberimpfstoff nicht empfohlen. Inaktivierte Impfstoffe, beispielsweise Influenza- oder inaktivierte COVID-19-Impfstoffe, gelten in der Regel als sicher; die Immunantwort kann jedoch abgeschwächt sein.

Situationen, die besondere Aufmerksamkeit erfordern

• Infusionsreaktionen: Sie sind die häufigste Nebenwirkungsgruppe und treten meist bei der ersten Infusion auf: Schüttelfrost, Fieber, Hautrötung, Atemnot, Hypotonie. Vor der Behandlung ist eine Prämedikation mit Antihistaminikum, Antipyretikum und Steroid erforderlich. Bei schweren Reaktionen muss die Infusion verlangsamt und die Behandlung bei Bedarf beendet werden.
• Gastrointestinale Toxizität: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Durchfall können auftreten. Dies hängt damit zusammen, dass Claudin 18.2 auch im normalen Magengewebe in begrenztem Umfang vorkommt. Bei Bedarf sollten unterstützende Antiemetika und Antidiarrhoika eingeplant werden.
• Elektrolytstörungen: Hypokaliämie und Hypomagnesiämie können auftreten. Während der Behandlung sollten die Elektrolyte überwacht und bei Bedarf ersetzt werden.
• Leberfunktion: ALT-/AST-Anstiege können auftreten, sind aber meist leicht. Insbesondere bei metastatischem Leberbefall sind regelmäßige Leberenzymkontrollen erforderlich.
• Abschwächung der Immunantwort:Da die Wirkung des Arzneimittels vom Immunsystem abhängt, kann sie bei Patienten unter immunsuppressiver Behandlung abnehmen. Lebendimpfstoffe sollten vermieden werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Zur Anwendung von Zolbetuximab in der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor. Theoretisch kann es die Plazenta passieren und das fetale Immunsystem beeinflussen. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden; wirksame Verhütungsmethoden sind zu empfehlen. Auch während der Stillzeit wird die Anwendung nicht empfohlen; das Stillen sollte während der Behandlung und für eine gewisse Zeit danach unterbrochen werden.
• Biomarker als Voraussetzung für die Patientenauswahl: Nur bei Claudin-18.2-positiven Patienten wirksam. Zusammen mit der FDA-Zulassung sollte der Begleitdiagnostiktest VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay eingesetzt werden. Die Gabe bei CLDN18.2-negativen Patienten wird nicht empfohlen.

Nebenwirkungen

Diese Raten stammen aus Patientengruppen mit kombinierter Chemotherapie (mFOLFOX6). Schwere Nebenwirkungen (Grad ≥3) wurden häufiger bei Übelkeit, Erbrechen, Hypokaliämie und Infusionsreaktionen beobachtet.

• Übelkeit 82%
• Erbrechen 67%
• Durchfall 46%
• Appetitlosigkeit 44%
• Müdigkeit 39%
• Bauchschmerzen 36%
• Verdauungsbeschwerden (Dyspepsie) 25%
• Verstopfung 22%
• Kopfschmerzen 21%
• Schwindel 19%
• Geschmacksstörungen: 16%
• Fieber 14%
• Juckreiz 13%
• Hautausschlag 12%
• Infusionsbedingte Reaktionen 11%
• Hypokaliämie (niedriges Kalium) 10%
• Hypomagnesiämie (niedriges Magnesium) 8%
• Erhöhte Leberenzyme (AST, ALT) 7–9%
• Mundtrockenheit 7%
• Schluckbeschwerden 5%
• Neutropenie (verminderte Neutrophile) 4%
• Schmerzen/Reaktionen an der Injektionsstelle 3%
• Übermäßige Speichelbildung (Hypersalivation) 2%