زولبتوکسیماب-clzb (Vyloy) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله (تاریخ نخستین تأیید: 18 اکتبر 2024)
• نام تجاری: Vyloy
• مادهٔ مؤثره: Zolbetuximab-clzb (آنتی‌بادی مونوکلونال سیتولیتیک با هدف‌گیری Claudin 18.2 (CLDN18.2))
•  روش مصرف: انفوزیون وریدی (پس از آماده‌سازی و رقیق‌کردن، از راه ورید تجویز می‌شود)
• رده: آنتی‌بادی مونوکلونال (آنتی‌بادی سیتولیتیک با هدف‌گیری CLDN18.2)
• دسته: ضدنئوپلاستیک
• تولیدکننده: Astellas Pharma US, Inc. (توسط Ganymed Pharmaceuticals توسعه یافته و توسط Astellas تجاری‌سازی شده است)
• عرضه در ترکیه: هنوز در ترکیه مجوز ندارد.
• سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: آدنوکارسینوم معده (گاستریک) یا محل اتصال معده و مری (GEJ)، از نوع HER2 منفی، پیشرفته، غیرقابل جراحی یا متاستاتیک. (تومورها باید CLDN18.2 مثبت باشند)

Vyloy چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

Vyloy یک داروی زیستی سرطان حاوی آنتی‌بادی مونوکلونال zolbetuximab-clzb است که برای درمان آدنوکارسینوم‌های معده یا محل اتصال معده و مری با Claudin 18.2 (CLDN18.2) مثبت استفاده می‌شود.

در سال 2024 توسط FDA تأیید شده است. به‌ویژه در کنار شیمی‌درمانی، برای تومورهای پیشرفته و غیرقابل جراحی یا متاستاتیک استفاده می‌شود.

سازوکار اثر آن چگونه است؟

Claudin 18.2: CLDN18.2 در مخاط طبیعی معده به‌صورت محدود وجود دارد، اما در سرطان‌های معده و برخی سرطان‌های پانکراس بیش‌ازحد بیان می‌شود. این دارو علیه این هدف در سطح سلول تومور توسعه یافته است.

اتصال زولبتوکسیماب: زولبتوکسیماب، مادهٔ مؤثرهٔ Vyloy، به سطح سلول‌های سرطانی حامل پروتئین CLDN18.2 متصل می‌شود.

سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی (ADCC) و سمیت سلولی وابسته به کمپلمان (CDC) آغاز می‌شوند. در نتیجهٔ این اتصال، سلول‌های دستگاه ایمنی فعال می‌شوند و به سلول سرطانی حمله می‌کنند و آن را از بین می‌برند.

اثر اختصاصی بر تومور: ازآنجاکه بیان CLDN18.2 در بافت‌های طبیعی محدود است، اثر انتخابی است و معمولاً بر سلول سرطانی تمرکز دارد.

تاریخچهٔ تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 17 نوامبر 2022: Astellas اعلام کرد زولبتوکسیماب در مطالعهٔ فاز 3 SPOTLIGHT به نقطهٔ پایانی اولیه رسیده و اثربخشی خود را به‌عنوان درمان خط اول در سرطان‌های معده و GEJ موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با Claudin 18.2 مثبت و HER2 منفی نشان داده است.
• 15 دسامبر 2022: Astellas اعلام کرد زولبتوکسیماب در مطالعهٔ فاز 3 GLOW به نقطهٔ پایانی اولیه رسیده و به‌عنوان درمان خط اول سرطان‌های معده و GEJ موضعی پیشرفتهٔ غیرقابل برداشت یا متاستاتیک با Claudin 18.2 مثبت و HER2 منفی موفق بوده است.
• 21 مارس 2023: Astellas در چارچوب مجموعهٔ ASCO Plenary ماه مارس، یافته‌های مثبت حاصل از مطالعهٔ فاز 3 GLOW دربارهٔ زولبتوکسیماب را اعلام کرد.
• 14 آوریل 2023: نتایج مطالعهٔ فاز 3 SPOTLIGHT دربارهٔ داروی پژوهشی زولبتوکسیماب شرکت Astellas در مجلهٔ The Lancet منتشر شد.
• 6 ژوئیهٔ 2023: Astellas اعلام کرد FDA آمریکا برای درخواست مجوز زیستی زولبتوکسیماب وضعیت بررسی با اولویت اعطا کرده است.
• 8 ژانویهٔ 2024: Astellas دربارهٔ درخواست مجوز زیستی زولبتوکسیماب در آمریکا به‌روزرسانی ارائه کرد.
• 30 مه 2024: سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) درخواست مجوز زیستی ارائه‌شدهٔ مجدد Astellas برای زولبتوکسیماب را پذیرفت و تاریخ تصمیم‌گیری جدیدی تعیین کرد.
• 21 اکتبر 2024: FDA داروی Vyloy (zolbetuximab-clzb) را برای درمان سرطان پیشرفتهٔ معده و محل اتصال معده و مری (GEJ) تأیید کرد.

مجوز در ترکیه

هنوز در ترکیه به‌طور رسمی مجوز نگرفته است. در چارچوب فرایندهای مجوز ویژهٔ وزارت بهداشت ترکیه می‌توان آن را از خارج از کشور تهیه کرد. در فهرست داروهای خارجی TİCK قرار ندارد.

سازوکار مقاومت

• از دست‌رفتن آنتی‌ژن هدف (کاهش بیان Claudin 18.2): اثربخشی زولبتوکسیماب به وجود پروتئین Claudin 18.2 (CLDN18.2) در سطح سلول تومور وابسته است. برخی سلول‌ها ممکن است بر اثر فشار انتخابی، بیان این پروتئین را کاهش دهند یا کاملاً حذف کنند. در نتیجه، دارو دیگر هدفی برای اتصال پیدا نمی‌کند. این وضعیت فرار آنتی‌ژنی نامیده می‌شود.
• مهار پاسخ ایمنی آنتی‌بادی: زولبتوکسیماب با فعال‌کردن دستگاه ایمنی از طریق سازوکارهای سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی (ADCC) و سمیت سلولی وابسته به کمپلمان (CDC) اثر می‌کند. اما برخی تومورها ممکن است فعالیت سلول‌های کشندهٔ طبیعی (سلول‌های NK) را سرکوب کنند، و بیان پروتئین‌های مهارکنندهٔ سامانهٔ کمپلمان، مانند CD55 و CD59، را افزایش دهند. این سازوکارها مانع آسیب‌رساندن سلول‌های ایمنی به سلول سرطانی می‌شوند.
• ناهمگونی تومور: وجود هم‌زمان سلول‌های CLDN18.2 مثبت و منفی در یک تودهٔ توموری ممکن است باعث شود درمان فقط بر بخشی از آن اثر بگذارد. زیرجمعیت‌های CLDN18.2 منفی ممکن است به‌تدریج غالب شوند و در نتیجهٔ انتخاب کلونی به ایجاد تومورهای مقاوم به درمان منجر شوند.
• فشار ریزمحیط تومور: سلول‌های سرکوبگر ایمنی اطراف تومور، مانند سلول‌های Treg و ماکروفاژهای M2، ممکن است اثر زولبتوکسیماب از طریق دستگاه ایمنی را تضعیف کنند. همچنین تراکم بالای استروما (بافت فیبری) ممکن است مانع نفوذ کافی آنتی‌بادی به داخل تومور شود.
• فعال‌شدن مسیرهای پیام‌رسانی ثانویه: زولبتوکسیماب Claudin 18.2 را هدف می‌گیرد، اما برخی سلول‌های سرطانی ممکن است با فعال‌کردن مسیرهای جایگزین پیام‌رسانی رشد، مانند PI3K/AKT/mTOR و MAPK، وابستگی به دارو را کاهش دهند. این وضعیت به معنای مقاومت از طریق مسیرهای دورزننده است.

جذب

• زولبتوکسیماب به‌دلیل آنکه یک آنتی‌بادی مونوکلونال است، به‌صورت خوراکی داده نمی‌شود.
• دارو مستقیماً با انفوزیون وریدی تجویز می‌شود و به این ترتیب با فراهمی زیستی کامل وارد گردش خون سیستمیک می‌گردد.
• فرایند جذب به معنای معمول از روده عبور نمی‌کند.
• سطح خونی دارو متناسب با مدت انفوزیون و دوز، به‌آرامی افزایش می‌یابد.
• حداکثر غلظت سرمی (Cmax) در پایان انفوزیون حاصل می‌شود.

توزیع

• توزیع زولبتوکسیماب با مولکول‌های کوچک معمول متفاوت است.
• به‌دلیل ساختار مولکولی بزرگ، توزیع آن به مایعات خارج سلولی محدود می‌شود.
• قابلیت اتصال آن به پروتئین‌های پلاسما پایین است.
• حجم توزیع (Vd) پایین است (حدود 3–5 L) ← این مقدار نشان می‌دهد دارو در مایعات بدن در محدودهٔ بسیار گسترده‌ای پخش نمی‌شود.
• ممکن است به‌ویژه در نواحی بافت تومور که بیان Claudin 18.2 در آن‌ها بالاست، تجمع انتخابی داشته باشد.

متابولیسم

• زولبتوکسیماب مانند داروهای معمول در کبد دچار تجزیهٔ آنزیمی نمی‌شود.
• به‌دلیل ساختار آنتی‌بادی، در بدن به‌وسیلهٔ آنزیم‌های لیزوزومی، به‌ویژه در دستگاه رتیکولواندوتلیال، تجزیه می‌شود.
• در نتیجهٔ تجزیهٔ آنزیمی به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه شکسته می‌شود.
• این تجزیه با سامانه‌های تجزیهٔ درون‌سلولی انجام می‌شود، نه به‌وسیلهٔ آنزیم‌های CYP در کبد.

دفع

• دفع آن نیز با کاتابولیسم پروتئولیتیک، یعنی مسیر معمول آنتی‌بادی‌ها، انجام می‌شود.
• دفع شکل تغییرنیافته از راه کلیه یا صفرا تقریباً ناچیز است.
• محصولات تجزیه معمولاً به مخزن اسیدهای آمینهٔ قابل بازیافت در داخل سلول‌ها می‌پیوندند.
• نیمه‌عمر (t½) به‌طور متوسط حدود 10–12 روز است که پارامتر مهمی برای تعیین دفعات انفوزیون به شمار می‌رود.
• نمایهٔ فارماکوکینتیکی متناسب با دوز دارد.

محدودهٔ دوز

• دوز آغازین: 800 mg/m²؛ درمان در روز 1 با انفوزیون آغاز می‌شود.
• دوز نگهدارنده: پس از دوز 600 mg/m²، هر 3 هفته (هر 21 روز) به‌شکل انفوزیون وریدی تجویز می‌شود.
• مدت تجویز: مدت انفوزیون معمولاً حدود 2 ساعت است.
• پیش‌دارو توصیه می‌شود: آنتی‌هیستامین، تب‌بر و کورتیکواستروئید (برای کاهش واکنش‌های انفوزیون).
• دوز بر اساس سطح بدن (BSA) محاسبه می‌شود (mg/m²).
• همراه با شیمی‌درمانی تجویز می‌شود؛ معمولاً با پروتکل mFOLFOX6 استفاده می‌شود.
• در کاربرد معمول، مصرف به‌تنهایی توصیه نمی‌شود.

تداخل‌های دارویی

• تداخل با آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): زولبتوکسیماب در کبد توسط آنزیم‌های CYP متابولیزه نمی‌شود. بنابراین تداخل‌های دارویی ناشی از CYP3A4، CYP2D6 و مانند آن که در داروهای معمول دیده می‌شوند انتظار نمی‌روند. این دارو در سطح فارماکوکینتیک با عوامل ضدنئوپلاستیک خوراکی، ضدقارچ‌ها، داروهای ضدصرع و مانند آن‌ها تداخل مستقیم ندارد.
• تداخل با داروهای سرکوبگر ایمنی: ازآنجاکه اثر زولبتوکسیماب از طریق دستگاه ایمنی ایجاد می‌شود، داروهای سرکوبگر ایمنی مانند کورتیکواستروئیدها، مهارکننده‌های TNF-α و مهارکننده‌های کلسینورین ممکن است این اثر را تضعیف کنند.
• ترکیب با دیگر درمان‌های ضدسرطان: مصرف همراه با ترکیب‌های شیمی‌درمانی، به‌ویژه mFOLFOX6، در کارآزمایی‌های بالینی مؤثر و ایمن شناخته شده است. از نظر خطر مسمومیت یا سمیت هم‌افزا، تداخل فارماکوکینتیکی خاصی شناسایی نشده است. بااین‌حال باید احتمال افزایش سمیت‌های مشترک مانند سمیت عصبی، گوارشی یا سرکوب خون‌سازی را در نظر گرفت.
• واکسن‌ها: واکسن‌های زنده ممکن است در بیماران با دستگاه ایمنی ضعیف خطر عفونت جدی ایجاد کنند. در بیماران دریافت‌کنندهٔ زولبتوکسیماب، واکسن‌های زنده مانند MMR و تب زرد توصیه نمی‌شوند. واکسن‌های غیرفعال مانند واکسن آنفلوانزا و واکسن‌های غیرفعال COVID-19 معمولاً ایمن در نظر گرفته می‌شوند، اما پاسخ ایمنی ممکن است ضعیف باشد.

مواردی که باید به آن‌ها توجه کرد

• واکنش‌های انفوزیون: این‌ها شایع‌ترین گروه عوارض جانبی هستند و معمولاً در نخستین انفوزیون رخ می‌دهند: لرز، تب، گرگرفتگی، تنگی نفس و افت فشار خون. پیش از درمان باید پیش‌داروی آنتی‌هیستامین، تب‌بر و استروئید داده شود. در صورت واکنش شدید باید انفوزیون کند شود و در صورت نیاز درمان قطع گردد.
• سمیت گوارشی: ممکن است تهوع، استفراغ، بی‌اشتهایی و اسهال دیده شوند. این اثرات با وجود محدود Claudin 18.2 در بافت طبیعی معده نیز مرتبط‌اند. در صورت نیاز باید درمان‌های حمایتی ضدتهوع و ضداسهال برنامه‌ریزی شوند.
• اختلالات الکترولیتی: ممکن است کاهش پتاسیم و کاهش منیزیم رخ دهد. طی درمان باید الکترولیت‌ها پایش شوند و در صورت نیاز جایگزینی انجام شود.
• عملکرد کبد: ممکن است افزایش ALT/AST دیده شود، اما در بیشتر موارد خفیف است. به‌ویژه در بیماران با درگیری متاستاتیک کبد، آنزیم‌های کبدی باید منظم پایش شوند.
• تضعیف پاسخ ایمنی: به‌دلیل وابستگی این دارو به دستگاه ایمنی، اثربخشی آن ممکن است در بیماران دریافت‌کنندهٔ درمان سرکوبگر ایمنی کاهش یابد. از واکسن‌های زنده باید پرهیز کرد.
• بارداری و شیردهی: داده‌های کافی دربارهٔ مصرف زولبتوکسیماب در بارداری وجود ندارد. از نظر نظری ممکن است از جفت عبور کند و بر دستگاه ایمنی جنین اثر بگذارد. در بارداری نباید مصرف شود و باید روش‌های مؤثر پیشگیری از بارداری توصیه شوند. مصرف در شیردهی نیز توصیه نمی‌شود؛ شیردهی باید در طول درمان و مدتی پس از آن متوقف شود.
• نیاز به نشانگر زیستی برای انتخاب بیمار: فقط در بیماران با Claudin 18.2 مثبت مؤثر است. همراه با تأیید FDA باید آزمون تشخیصی همراه با نام VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay استفاده شود. تجویز آن در بیماران CLDN18.2 منفی توصیه نمی‌شود.

عوارض جانبی

این میزان‌ها از گروه‌های بیمارانی به دست آمده‌اند که دارو را همراه با شیمی‌درمانی ترکیبی (mFOLFOX6) دریافت کرده‌اند. عوارض شدید (درجهٔ ≥3) در تهوع، استفراغ، کاهش پتاسیم و واکنش‌های انفوزیون بیشتر مشاهده شده‌اند.

• تهوع %82
• استفراغ %67
• اسهال %46
• بی‌اشتهایی %44
• خستگی %39
• درد شکم %36
• سوءهاضمه (دیس‌پپسی) %25
• یبوست %22
• سردرد %21
• سرگیجه %19
• اختلال چشایی: %16
• تب %14
• خارش %13
• بثورات پوستی %12
• واکنش‌های مرتبط با انفوزیون %11
• کاهش پتاسیم (پتاسیم پایین) %10
• کاهش منیزیم (منیزیم پایین) %8
• افزایش آنزیم‌های کبدی (AST، ALT) %7–9
• خشکی دهان %7
• دشواری بلع %5
• نوتروپنی (نوتروفیل پایین) %4
• درد/واکنش در محل تزریق %3
• تولید بیش‌ازحد بزاق (هیپرسالواسیون) %2