Zolbetuximab-clzb (Vyloy) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişinin qarşılanması

• FDA təsdiqi: Bəli (ilk təsdiq tarixi: 18 oktyabr 2024)
• Ticarət adı: Vyloy
• Təsiredici maddə: Zolbetuximab-clzb (Claudin 18.2 (CLDN18.2) hədəfli sitolitik monoklonal anticisim)
•  İstifadə forması: Venadaxili infuziya (hazırlanıb durulaşdırıldıqdan sonra damar yolu ilə yeridilir)
• Sinfi: monoklonal anticisim (CLDN18.2 hədəfli sitolitik anticisim)
• Kateqoriya: antineoplastik
• İstehsalçı: Astellas Pharma US, Inc. (Ganymed Pharmaceuticals tərəfindən hazırlanıb, Astellas tərəfindən kommersiyalaşdırılıb)
• Türkiyədə əlçatanlığı: Hələ Türkiyədə qeydiyyata alınmayıb.
• İstifadəsi təsdiqlənmiş xərçənglər: İrəliləmiş, əməliyyat edilə bilməyən və ya metastatik HER2-mənfi mədə və ya qastroezofageal birləşmə (GEJ) adenokarsinoması. (Şişlər CLDN18.2-müsbət olmalıdır.)

Vyloy nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Vyloy zolbetuximab-clzb adlı monoklonal anticisim ehtiva edən, Claudin 18.2 (CLDN18.2)-müsbət mədə və ya qastroezofageal birləşmə adenokarsinomalarının müalicəsində istifadə olunan bioloji xərçəng dərmanıdır.

2024-cü ildə FDA tərəfindən təsdiqlənib. Xüsusən irəliləmiş və əməliyyat edilə bilməyən/metastatik şişlərdə kimyaterapiyaya əlavə olaraq istifadə edilir.

Təsir mexanizmi necədir?

Claudin 18.2: CLDN18.2 normal mədə selikli qişasında məhdud miqdarda olur, lakin mədə xərçənglərində və bəzi mədəaltı vəzi xərçənglərində həddindən artıq ekspressiya edilir. Şiş hüceyrəsinin səthindəki bu hədəfə qarşı hazırlanıb.

Zolbetuximabın bağlanması: Vyloyun təsiredici maddəsi zolbetuximab CLDN18.2 zülalı daşıyan xərçəng hüceyrələrinin səthinə bağlanır.

Anticisimdən asılı hüceyrə sitotoksikliyi (ADCC) və komplementdən asılı sitotoksiklik (CDC) başladılır. Bu bağlanma nəticəsində immun sistemi hüceyrələri aktivləşərək xərçəng hüceyrəsinə hücum edir və onu məhv edir.

Şişə spesifik təsir: Normal toxumalarda CLDN18.2 ekspressiyası məhdud olduğundan təsir seçicidir və adətən xərçəng hüceyrəsinə yönəlir.

FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 17 noyabr 2022: Astellas zolbetuximabın 3-cü faza SPOTLIGHT tədqiqatında əsas sonlanma nöqtəsinə çatdığını və Claudin 18.2-müsbət, HER2-mənfi, yerli irəliləmiş və ya metastatik mədə və GEJ xərçənglərində birinci xətt müalicə kimi effektivliyini göstərdiyini açıqladı.
• 15 dekabr 2022: Astellas zolbetuximabın 3-cü faza GLOW tədqiqatında əsas sonlanma nöqtəsinə çatdığını və Claudin 18.2-müsbət, HER2-mənfi, yerli irəliləmiş, rezeksiya edilə bilməyən və ya metastatik mədə və GEJ xərçənglərində birinci xətt müalicə kimi uğurlu olduğunu bildirdi.
• 21 mart 2023: Astellas mart ayındakı ASCO Plenary Series çərçivəsində zolbetuximaba dair 3-cü faza GLOW tədqiqatının müsbət nəticələrini açıqladı.
• 14 aprel 2023: Astellasın tədqiq olunan zolbetuximab dərmanına dair 3-cü faza SPOTLIGHT tədqiqatının nəticələri The Lancet jurnalında dərc edildi.
• 6 iyul 2023: Astellas ABŞ FDA-sının zolbetuximab üzrə bioloji preparatın qeydiyyatı müraciətinə prioritet baxış statusu verdiyini açıqladı.
• 8 yanvar 2024: Astellas ABŞ-dakı zolbetuximab üzrə bioloji preparatın qeydiyyatı müraciəti barədə yenilənmiş məlumat təqdim etdi.
• 30 may 2024: ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) Astellasın zolbetuximab üçün təkrar təqdim etdiyi bioloji preparatın qeydiyyatı müraciətini qəbul etdi və yeni qərar tarixi müəyyənləşdirdi.
• 21 oktyabr 2024: FDA irəliləmiş mədə və qastroezofageal birləşmə (GEJ) xərçənginin müalicəsi üçün Vyloy (zolbetuximab-clzb) dərmanını təsdiqlədi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Türkiyədə hələ rəsmi qeydiyyata alınmayıb. Türkiyə Səhiyyə Nazirliyinin xüsusi icazə prosedurları çərçivəsində xaricdən gətirilə bilər. TİCK-in xaricdən gətirilən dərmanlar siyahısında yer almır.

Rezistentlik mexanizmi

• Hədəf antigenin itməsi (Claudin 18.2 ekspressiyasının azalması): Zolbetuximabın effektivliyi şiş hüceyrəsinin səthində Claudin 18.2 (CLDN18.2) zülalının mövcudluğundan asılıdır. Bəzi hüceyrələr seçici təzyiq səbəbindən bu zülalın ekspressiyasını azalda və ya tamamilə itirə bilər. Beləliklə, dərman bağlanmaq üçün hədəf tapa bilmir. Bu hal antigen yayınması adlanır.
• Anticisimlə əlaqəli immun cavabın qarşısının alınması: Zolbetuximab immun sistemini aktivləşdirərək anticisimdən asılı hüceyrə sitotoksikliyi (ADCC) və komplementdən asılı sitotoksiklik (CDC) mexanizmləri ilə təsir göstərir. Lakin bəzi şişlər təbii öldürücü hüceyrələrin (NK hüceyrələri) aktivliyini ləngidə, komplement sistemini inhibə edən zülalların (məsələn, CD55, CD59) ekspressiyasını artıra bilər. Bu mexanizmlər immun hüceyrələrinin xərçəng hüceyrəsinə zərər verməsinə mane olur.
• Şiş heterogenliyi: Eyni şiş kütləsində CLDN18.2-müsbət və mənfi hüceyrələrin birlikdə olması müalicənin yalnız bir hissəyə təsir göstərməsinə səbəb ola bilər. CLDN18.2-mənfi alt populyasiyalar zamanla üstünlük qazanaraq klonal seçilmə nəticəsində müalicəyə rezistent şişlərin inkişafına gətirib çıxara bilər.
• Şiş mikromühitinin ləngidici təsiri: Şişin ətrafındakı immuniteti ləngidən hüceyrələr (məsələn, Treg hüceyrələri, M2 makrofaqlar) zolbetuximabın immun sistemi vasitəsilə təsirini zəiflədə bilər. Həmçinin stromanın yüksək sıxlığı (fibroz toxuma) anticismin şişin daxilinə kifayət qədər nüfuz etməsinə mane ola bilər.
• İkincili siqnal yollarının aktivləşməsi: Zolbetuximab Claudin 18.2-ni hədəfləyir, lakin bəzi xərçəng hüceyrələri alternativ böyümə siqnalı yollarını (məsələn, PI3K/AKT/mTOR, MAPK) aktivləşdirərək dərmandan asılılığı azalda bilər. Bu, yan keçid yolları vasitəsilə rezistentlik deməkdir.

Sorulma

• Zolbetuximab monoklonal anticisim olduğuna görə ağızdan verilmir.
• Dərman birbaşa venadaxili infuziya ilə yeridilir və bununla tam biomənimsənilmə ilə sistem qan dövranına keçir.
• Sorulma prosesi adi mənada bağırsaqlardan keçmir.
• Qandakı səviyyələr infuziya müddəti və doza ilə əlaqəli olaraq tədricən yüksəlir.
• Maksimal serum konsentrasiyasına (Cmax) infuziyanın sonunda çatır.

Paylanma

• Zolbetuximabın paylanması adi kiçik molekullardan fərqlənir.
• Böyük molekulyar quruluşuna görə əsasən hüceyrəxarici mayelərlə məhdudlaşan paylanma göstərir.
• Plazma zülallarına bağlanma xüsusiyyəti aşağıdır.
• Paylanma həcmi (Vd) aşağıdır (təxminən 3–5 L) → bu da dərmanın bədən mayelərində çox geniş sahəyə yayılmadığını göstərir.
• Xüsusən şiş toxumalarında Claudin 18.2 ekspressiyasının yüksək olduğu nahiyələrdə seçici toplana bilər.

Metabolizm

• Zolbetuximab adi dərmanlar kimi qaraciyərdə fermentativ parçalanmaya məruz qalmır.
• Anticisim quruluşuna görə orqanizmdə lizosomal fermentlər vasitəsilə parçalanır (xüsusən retikuloendotelial sistemdə).
• Fermentativ parçalanma nəticəsində kiçik peptidlərə və amin turşularına ayrılır.
• Bu parçalanma qaraciyərdə CYP fermentləri ilə deyil, hüceyrədaxili parçalanma sistemləri ilə baş verir.

Xaricolma

• Xaricolması da anticisimlər üçün səciyyəvi yol olan proteolitik katabolizmlə baş verir.
• Dəyişməmiş formada böyrək və ya ödlə xaricolması yox dərəcəsindədir.
• Parçalanma məhsulları adətən hüceyrələr daxilində təkrar istifadə olunan amin turşusu fonduna qoşulur.
• Yarımxaricolma dövrü (t½) orta hesabla təxminən 10–12 gündür; bu, infuziya tezliyini müəyyən edən vacib parametrdir.
• Doza ilə mütənasib farmakokinetik profilə malikdir.

Doza diapazonu

• Başlanğıc doza: 800 mg/m²; müalicə 1-ci gün infuziya ilə başlanır.
• Saxlayıcı doza: 600 mg/m² dozadan sonra hər 3 həftədən bir (21 gündən bir) venadaxili infuziya şəklində yeridilir.
• Yeridilmə müddəti: İnfuziya adətən təxminən 2 saat davam edir.
• Premedikasiya tövsiyə olunur: antihistamin, qızdırmasalıcı, kortikosteroid (infuziya reaksiyalarını azaltmaq üçün).
• Doza bədən səthinin sahəsinə (BSA) əsasən hesablanır (mg/m²).
• Kimyaterapiya ilə kombinasiyada tətbiq edilir: adətən mFOLFOX6 protokolu ilə birlikdə istifadə olunur.
• Monoterapiya kimi rutin istifadəsi tövsiyə edilmir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Sitoxrom P450 (CYP) fermentləri ilə qarşılıqlı təsir: Zolbetuximab qaraciyərdə CYP fermentləri ilə metabolizə olunmur. Buna görə adi dərmanlarda CYP3A4, CYP2D6 və s. vasitəsilə yaranan qarşılıqlı təsirlər gözlənilmir. Ağızdan qəbul edilən antineoplastik vasitələr, göbələk əleyhinə preparatlar, epilepsiya əleyhinə dərmanlar və s. ilə farmakokinetik səviyyədə birbaşa qarşılıqlı təsirə girmir.
• İmmunosupressiv dərmanlarla qarşılıqlı təsir: Zolbetuximabın təsiri immun sistemi vasitəsilə baş verdiyi üçün immuniteti ləngidən dərmanlar (məsələn, kortikosteroidlər, TNF-α inhibitorları, kalsinevrin inhibitorları) bu təsiri zəiflədə bilər.
• Digər xərçəng əleyhinə müalicələrlə kombinasiya: Kimyaterapiya kombinasiyaları (xüsusən mFOLFOX6) ilə birlikdə istifadəsi klinik tədqiqatlarda effektiv və təhlükəsiz hesab edilib. Zəhərlənmə və ya sinergik toksiklik riski baxımından xüsusi farmakokinetik qarşılıqlı təsir aşkar edilməyib. Lakin neyrotoksiklik, mədə-bağırsaq toksikliyi və ya qanyaranmanın ləngiməsi kimi ortaq toksikliklərin arta biləcəyi nəzərə alınmalıdır.
• Vaksinlər: Canlı vaksinlər immun sistemi zəifləmiş xəstələrdə ciddi infeksiya riski yarada bilər. Zolbetuximab alan xəstələrdə canlı vaksinlər (məsələn, MMR, sarı qızdırma) tövsiyə edilmir. İnaktiv vaksinlər (məsələn, qrip vaksini, COVID-19 inaktiv vaksinləri) adətən təhlükəsiz qəbul edilir, lakin immun cavab zəif ola bilər.

Diqqət yetirilməli hallar

• İnfuziya reaksiyaları: Ən çox rast gəlinən əlavə təsir qrupudur. Adətən ilk infuziyada yaranır. Titrəmə, qızdırma, qızarma, təngnəfəslik, hipotoniya ola bilər. Müalicədən əvvəl antihistamin, qızdırmasalıcı və steroidlə premedikasiya aparılmalıdır. Ağır reaksiya yaranarsa, infuziya yavaşladılmalı, lazım gəldikdə müalicə dayandırılmalıdır.
• Mədə-bağırsaq toksikliyi: Ürəkbulanma, qusma, iştahasızlıq və ishal görülə bilər. Bu təsirlər Claudin 18.2-nin normal mədə toxumasında da məhdud səviyyədə olması ilə əlaqəlidir. Lazım gəldikdə qusma və ishal əleyhinə dəstəkləyici müalicələr planlaşdırılmalıdır.
• Elektrolit tarazlığının pozulması: Hipokaliemiya və hipomaqnezemiya görülə bilər. Müalicə müddətində elektrolitlər izlənməli və lazım gəldikdə onların yerinin doldurulması aparılmalıdır.
• Qaraciyər funksiyaları: ALT/AST yüksəlmələri müşahidə oluna bilər, lakin əksər hallarda yüngül olur. Xüsusən qaraciyərində metastaz olan xəstələrdə qaraciyər fermentləri müntəzəm izlənməlidir.
• İmmun cavabın zəifləməsi: İmmun sistemindən asılı dərman olduğuna görə immunosupressiv müalicə alan xəstələrdə effektivliyi azala bilər. Canlı vaksinlərdən çəkinmək lazımdır.
• Hamiləlik və əmizdirmə: Zolbetuximabın hamiləlikdə istifadəsinə dair kifayət qədər məlumat yoxdur. Nəzəri olaraq plasentadan keçə və dölün immun sisteminə təsir göstərə bilər. Hamiləlikdə istifadə edilməməli və effektiv hamiləlikdən qorunma üsulları tövsiyə olunmalıdır. Əmizdirmə dövründə istifadəsi də tövsiyə edilmir; müalicə zamanı və müalicədən sonra müəyyən müddət əmizdirmə dayandırılmalıdır.
• Xəstə seçimi üçün biomarker tələbi: Yalnız Claudin 18.2-müsbət xəstələrdə effektivdir. FDA təsdiqi ilə birlikdə VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay adlı müşayiətçi diaqnostik test istifadə edilməlidir. CLDN18.2-mənfi xəstələrə verilməsi tövsiyə edilmir.

Əlavə təsirlər

Bu nisbətlər dərmanın kombinə kimyaterapiya (mFOLFOX6) ilə birlikdə istifadə edildiyi xəstə qruplarından götürülüb. Ağır (≥3-cü dərəcəli) əlavə təsirlər ürəkbulanma, qusma, hipokaliemiya və infuziya reaksiyalarında daha çox müşahidə olunub.

• Ürəkbulanma %82
• Qusma %67
• İshal %46
• İştahasızlıq %44
• Yorğunluq %39
• Qarın ağrısı %36
• Həzmsizlik (dispepsiya) %25
• Qəbizlik %22
• Baş ağrısı %21
• Başgicəllənmə %19
• Dad duyğusunun pozulması: %16
• Qızdırma %14
• Qaşınma %13
• Dəri səpgisi %12
• İnfuziya ilə əlaqəli reaksiyalar %11
• Hipokaliemiya (kaliumun azalması) %10
• Hipomaqnezemiya (maqneziumun azalması) %8
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi (AST, ALT) %7–9
• Ağız quruluğu %7
• Udqunma çətinliyi %5
• Neytropeniya (neytrofillərin azalması) %4
• İnyeksiya yerində ağrı/reaksiya %3
• Həddindən artıq tüpürcək ifrazı (hipersalivasiya) %2