Zolbetuximab-clzb (Vyloy) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk Onay Tarihi: 18 Ekim 2024)
- Ticari Adı: Vyloy
- Etken Madde: Zolbetuximab-clzb (Claudin 18.2 (CLDN18.2) hedefli sitolitik monoklonal antikor)
- Uygulama Şekli: İntravenöz infüzyon (Hazırlanıp sulandırıldıktan sonra damar yoluyla uygulanır)
- Sınıfı: Monoklonal Antikor (CLDN18.2 hedefli sitolitik antikor)
- Kategori: Antineoplastik
- Üretici: Astellas Pharma US, Inc. (Ganymed Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiş, Astellas tarafından ticarileştirilmiştir)
- Türkiye Dağılımı: Henüz Türkiye'de ruhsatlı değildir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: İleri evre, ameliyat edilemeyen veya metastatik HER2-negatif mide (gastrik) veya gastroözofageal bileşke (GEJ) adenokarsinom. (Tümörlerin CLDN18.2 pozitif olması gerekmektedir)
Vyloy Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Vyloy, zolbetuximab-clzb adlı monoklonal antikoru içeren, Claudin 18.2 (CLDN18.2) pozitif mide veya gastroözofageal bileşke adenokarsinomlarının tedavisinde kullanılan bir biyolojik kanser ilacıdır.
2024 yılında FDA tarafından onaylanmıştır. Özellikle kemoterapiye ek olarak, ileri evre ve ameliyat edilemeyen/metastatik tümörlerde kullanılır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Claudin 18.2: CLDN18.2, normal mide mukozasında sınırlı şekilde bulunur, ancak mide kanserlerinde ve bazı pankreas kanserlerinde aşırı eksprese edilir. Tümör hücre yüzeyindeki bu hedefe karşı geliştirilmiştir.
Zolbetuximab bağlanması: Vyloyun etken maddesi zolbetuximab, CLDN18.2 proteini taşıyan kanser hücrelerinin yüzeyine bağlanır.
Antikor-bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve Kompleman-bağımlı sitotoksisite (CDC) başlatılır.Bu bağlanma sonucu bağışıklık sistemi hücreleri aktive olur ve kanser hücresine saldırır ve yok eder.
Tümöre özgü etki: Normal dokularda CLDN18.2 ifadesi sınırlı olduğu için, etki seçici ve genellikle kanser hücresi odaklıdır.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 17 Kasım 2022: Astellas, Zolbetuximab’ın Faz 3 SPOTLIGHT çalışmasında birincil sonlanım noktasına ulaştığını ve Claudin 18.2 pozitif, HER2-negatif, lokal ileri evre veya metastatik mide ve GEJ kanserlerinde birinci basamak tedavi olarak etkinliğini gösterdiğini açıkladı.
- 15 Aralık 2022: Astellas, Zolbetuximab’ın Faz 3 GLOW çalışmasında birincil sonlanım noktasına ulaştığını ve Claudin 18.2 pozitif, HER2-negatif, lokal ileri evre rezektabl olmayan veya metastatik mide ve GEJ kanserlerinde birinci basamak tedavi olarak başarılı olduğunu duyurdu.
- 21 Mart 2023: Astellas, Mart ayındaki ASCO Plenary Serisi kapsamında Zolbetuximab’a dair Faz 3 GLOW çalışmasından elde edilen olumlu bulguları açıkladı.
- 14 Nisan 2023: Astellas’ın deneysel Zolbetuximab ilacına dair Faz 3 SPOTLIGHT çalışmasının sonuçları The Lancet dergisinde yayımlandı.
- 6 Temmuz 2023: Astellas, ABD FDA’nın Zolbetuximab Biyolojik Lisans Başvurusu için Öncelikli İnceleme statüsü verdiğini duyurdu.
- 8 Ocak 2024: Astellas, ABD’deki Zolbetuximab Biyolojik Lisans Başvurusuna ilişkin bir güncelleme sağladı.
- 30 Mayıs 2024: ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), Astellas’ın Zolbetuximab için yeniden sunduğu Biyolojik Lisans Başvurusunu kabul etti ve yeni bir karar tarihi belirledi.
- 21 Ekim 2024: FDA, ileri evre mide ve gastroözofageal bileşke (GEJ) kanserinin tedavisi için Vyloy (zolbetuximab-clzb) adlı ilacı onayladı.
Türkiye Ruhsatı
Türkiye'de henüz resmi olarak ruhsatlandırılmamıştır. Sağlık Bakanlığı'nın özel izin prosedürleri kapsamında yurt dışından temin edilebilir. TİCK yurtdışı ilaç listesinde bulunmamaktadır.
Direnç Mekanizması
- Hedef Antijen Kaybı (Claudin 18.2 ekspresyonunun azalması): Zolbetuximab’ın etkinliği, tümör hücresinin yüzeyinde bulunan Claudin 18.2 (CLDN18.2) proteininin varlığına bağlıdır. Bazı hücreler, seçici baskı nedeniyle bu proteinin ekspresyonunu azaltabilir veya tamamen yok edebilir. Böylece ilaç artık bağlanacak bir hedef bulamaz. Bu durum antijen kaçışı olarak adlandırılır.
- Antikor Bağışıklık Yanıtının Engellenmesi: Zolbetuximab, bağışıklık sistemini aktive ederek antikor-bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve kompleman-bağımlı sitotoksisite (CDC) mekanizmaları üzerinden etkili olur.Ancak bazı tümörler; Doğal öldürücü hücrelerin (NK hücreleri) aktivitesini baskılayabilir, kompleman sistemine karşı inhibitör proteinler (örneğin CD55, CD59) ekspresyonunu artırabilir.Bu mekanizmalar, bağışıklık hücrelerinin kanser hücresine zarar vermesini engeller.
- Tümör Heterojenitesi: Bir tümör kütlesi içinde CLDN18.2 pozitif ve negatif hücrelerin birlikte bulunması, tedavinin sadece bir kısmına etki etmesine neden olabilir. CLDN18.2-negatif alt popülasyonlar zamanla baskın hale gelerek klonal seleksiyon sonucu tedaviye dirençli tümörlerin gelişmesine yol açabilir.
- Tümör Mikroçevresi Baskısı: Tümör çevresinde yer alan bağışıklık baskılayıcı hücreler (örneğin Treg hücreleri, M2 makrofajlar), zolbetuximab'ın bağışıklık sistemi aracılığıyla etkisini zayıflatabilir.Ayrıca, yüksek stromal yoğunluk (fibröz doku) antikorun tümör içine yeterince nüfuz etmesini engelleyebilir.
- İkinci Sinyal Yolaklarının Aktivasyonu: Zolbetuximab, Claudin 18.2'yi hedef alır ancak bazı kanser hücreleri alternatif büyüme sinyali yollarını aktive ederek (örneğin PI3K/AKT/mTOR, MAPK) ilaca bağımlılığı azaltabilir. Bu durum, by-pass yolakları üzerinden direnç anlamına gelir.
Emilim
- Zolbetuximab, bir monoklonal antikor olduğu için oral yolla verilmez.
- İlaç, doğrudan intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır ve bu sayede sistemik dolaşıma tam biyoyararlanımla geçer.
- Emilim süreci klasik anlamda bağırsaklardan geçmez.
- Kan düzeyleri, infüzyon süresi ve dozla ilişkili olarak yavaşça yükselir.
- Maksimum serum konsantrasyonuna (Cmax) infüzyon sonunda ulaşılır.
Dağılım
- Zolbetuximab'ın dağılımı, klasik küçük moleküllerden farklıdır.
- Büyük molekül yapısı nedeniyle hücre dışı sıvılarla sınırlı bir dağılım gösterir.
- Plazma proteinlerine bağlanma özelliği düşüktür.
- Dağılım hacmi (Vd) düşüktür (yaklaşık 3–5 L civarı) → bu da ilacın vücut sıvılarında çok geniş alana yayılmadığını gösterir.
- Özellikle tümör dokularında Claudin 18.2 ekspresyonunun yoğun olduğu bölgelerde seçici birikim yapabilir.
Metabolizma
- Zolbetuximab, klasik ilaçlar gibi karaciğerde enzimatik yıkıma uğramaz.
- Antikor yapısı nedeniyle, vücutta lizozomal enzimler aracılığıyla yıkılır (özellikle retiküloendotelyal sistemde).
- Enzimatik yıkım sonucu küçük peptitler ve amino asitlere parçalanır.
- Bu yıkım karaciğerde CYP enzimleri tarafından değil, hücresel iç yıkım sistemleriyle olur.
Atılım
- Atılımı da antikorların tipik yolu olan proteolitik katabolizma ile gerçekleşir.
- Böbrek veya safra yoluyla değişmemiş formda atılımı yok denecek kadar azdır.
- Yıkım ürünleri genellikle hücreler içinde geri dönüşümlü amino asit havuzuna katılır.
- Yarı ömrü (t½) ortalama 10–12 gün civarındadır, bu da infüzyon sıklığını belirleyen önemli bir parametredir.
- Dozla orantılı bir farmakokinetik profile sahiptir.
Doz Aralığı
- Başlangıç Dozu: 800 mg/m², Tedaviye 1. gün infüzyonla başlanır.
- İdame Dozu: 600 mg/m² dozdan sonra her 3 haftada bir (21 günde bir) intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır.
- Uygulama Süresi: İnfüzyon süresi genellikle yaklaşık 2 saat civarındadır.
- Premedikasyon önerilir: Antihistaminik, antipiretik, kortikosteroid ( infüzyon reaksiyonlarını azaltmak için.)
- Doz hesaplaması vücut yüzey alanına (BSA) göre yapılır (mg/m²).
- Kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulanır: tipik olarak mFOLFOX6 protokolüyle birlikte kullanılır.
- Monoterapi olarak rutin kullanımda önerilmez.
İlaç Etkileşimleri
- Sitokrom P450 (CYP) Enzimleri ile Etkileşim: Zolbetuximab, karaciğerde CYP enzimleriyle metabolize edilmez.Bu nedenle klasik ilaçlarda görülen CYP3A4, CYP2D6 vb. üzerinden gelişen ilaç etkileşimleri beklenmez.Oral antineoplastik ajanlar, antifungaller, antiepileptikler vb. ile farmakokinetik düzeyde doğrudan etkileşime girmez.
- İmmünsüpresif İlaçlarla Etkileşim: Zolbetuximab'ın etkisi bağışıklık sistemi aracılığıyla gerçekleştiği için, bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar (örneğin: Kortikosteroidler, TNF-α inhibitörleri, Kalsinörin inhibitörleri gibi) bu etkiyi zayıflatabilir.
- Diğer Antikanser Tedavilerle Kombinasyon: Kemoterapi kombinasyonları (özellikle mFOLFOX6) ile birlikte kullanımı klinik çalışmalarda etkili ve güvenli bulunmuştur.Zehirlenme riski veya sinerjistik toksisite açısından özel bir farmakokinetik etkileşim saptanmamıştır.Ancak nörotoksisite, gastrointestinal toksisite veya hematolojik supresyon gibi ortak toksisitelerin artabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
- Aşılar: Canlı aşılar, bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda ciddi enfeksiyon riski oluşturabilir. Zolbetuximab alan hastalarda, canlı aşılar (örn. MMR, sarı humma) önerilmez. İnaktif aşılar (ör. grip aşısı, COVID-19 inaktif aşıları) genellikle güvenli kabul edilir, ancak bağışıklık yanıtı zayıf olabilir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- İnfüzyon Reaksiyonları: En sık görülen yan etki grubudur. Genellikle ilk infüzyonda ortaya çıkar. Titreme, ateş, kızarma, nefes darlığı, hipotansiyn. Tedaviden önce antihistaminik , antipiretik , steroid premedikasyonu uygulanmalıdır. Şiddetli reaksiyon gelişirse infüzyon yavaşlatılmalı, gerekirse tedavi kesilmelidir.
- Gastrointestinal Toksisite: Bulantı, kusma, iştahsızlık, ishal görülebilir. Bu etkiler, Claudin 18.2'nin normal mide dokusunda da sınırlı düzeyde bulunmasıyla ilişkilidir. Gerekirse antiemetik ve antidiarreal destek tedavileri planlanmalıdır.
- Elektrolit Dengesizlikleri: Hipokalemi ve hipomagnezemi görülebilir. Tedavi süresince elektrolit takibi yapılmalı ve gerektiğinde replasman uygulanmalıdır.
- Karaciğer Fonksiyonları: ALT/AST yükselmeleri izlenebilir, ancak çoğu vakada hafiftir. Özellikle metastatik karaciğer tutulumu olan hastalarda karaciğer enzimleri düzenli izlenmelidir.
- Bağışıklık Yanıtının Zayıflaması:Bağışıklık sistemine bağımlı bir ilaç olması nedeniyle; immünsüpresif tedaviler alan hastalarda ilacın etkinliği azalabilir.Canlı aşılardan kaçınılmalıdır.
- Hamilelik ve Emzirme: Zolbetuximab’ın gebelikte kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Teorik olarak plasentadan geçebilir ve fetal immün sistemi etkileyebilir. Gebelikte kullanılmamalı, etkili doğum kontrol yöntemleri önerilmelidir. Emzirme döneminde kullanımı da önerilmez; emzirme tedavi süresince ve sonrasında bir süre durdurulmalıdır.
- Seçilim için Biyobelirteç Gerekliliği: Yalnızca Claudin 18.2 pozitif hastalarda etkilidir.FDA onayıyla birlikte VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay adlı eşlik eden tanı testi kullanılmalıdır. CLDN18.2 negatif hastalarda verilmesi önerilmez.
Yan Etkiler
Bu oranlar, kombine kemoterapi (mFOLFOX6) ile birlikte kullanılan hasta gruplarından alınmıştır. Şiddetli (grade ≥3) yan etkiler bulantı, kusma, hipokalemi ve infüzyon reaksiyonlarında daha sık gözlenmiştir.
- Bulantı %82
- Kusma %67
- İshal %46
- İştahsızlık %44
- Yorgunluk %39
- Karın ağrısı %36
- Hazımsızlık (dispepsi) %25
- Kabızlık %22
- Baş ağrısı %21
- Baş dönmesi %19
- Tat alma bozukluğu: %16
- Ateş %14
- Kaşıntı %13
- Deri döküntüsü %12
- İnfüzyon ilişkili reaksiyonlar %11
- Hipokalemi (düşük potasyum) %10
- Hipomagnezemi (düşük magnezyum) %8
- Karaciğer enzim yüksekliği (AST, ALT) %7–9
- Ağız kuruluğu %7
- Yutma güçlüğü %5
- Nötropeni (düşük nötrofil) %4
- Enjeksiyon bölgesinde ağrı/reaksiyon %3
- Aşırı tükürük üretimi (hipersalivasyon) %2
