Что такое золбетуксимаб-clzb (Vyloy)? Одобрение FDA, регистрация и возмещение стоимости в Турции

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 18 октября 2024 года)
• Торговое название: Vyloy
• Действующее вещество: Золбетуксимаб-clzb (цитолитическое моноклональное антитело к клаудину 18.2 (CLDN18.2))
•  Способ введения: Внутривенная инфузия (после приготовления и разведения вводится в вену)
• Класс: моноклональное антитело (цитолитическое антитело к CLDN18.2)
• Категория: противоопухолевый препарат
• Производитель: Astellas Pharma US, Inc. (разработан Ganymed Pharmaceuticals, коммерциализирован Astellas)
• Доступность в Турции: Пока не зарегистрирован в Турции.
• Онкологические заболевания, при которых препарат одобрен: Распространённая неоперабельная или метастатическая HER2-отрицательная аденокарцинома желудка либо гастроэзофагеального перехода (GEJ). (Опухоль должна быть CLDN18.2-положительной.)

Что такое Vyloy и как он действует?

Vyloy — биологический противоопухолевый препарат, содержащий моноклональное антитело золбетуксимаб-clzb и применяемый для лечения аденокарциномы желудка или гастроэзофагеального перехода с экспрессией клаудина 18.2 (CLDN18.2).

Одобрен FDA в 2024 году. Применяется, в частности, в дополнение к химиотерапии при распространённых неоперабельных или метастатических опухолях.

Каков механизм действия?

Клаудин 18.2: CLDN18.2 ограниченно представлен в нормальной слизистой оболочке желудка, однако чрезмерно экспрессируется при раке желудка и некоторых видах рака поджелудочной железы. Препарат разработан против этой мишени на поверхности опухолевых клеток.

Связывание золбетуксимаба: Действующее вещество Vyloy, золбетуксимаб, связывается с поверхностью раковых клеток, несущих белок CLDN18.2.

Запускаются антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) и комплементзависимая цитотоксичность (CDC). В результате связывания активируются клетки иммунной системы, которые атакуют и уничтожают раковые клетки.

Опухолеспецифическое действие: Поскольку экспрессия CLDN18.2 в нормальных тканях ограничена, действие избирательно и преимущественно направлено на раковые клетки.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 17 ноября 2022 года: Astellas сообщила, что исследование фазы 3 SPOTLIGHT с золбетуксимабом достигло первичной конечной точки и продемонстрировало эффективность препарата в первой линии лечения местно-распространённого или метастатического HER2-отрицательного рака желудка и GEJ с экспрессией клаудина 18.2.
• 15 декабря 2022 года: Astellas объявила, что исследование фазы 3 GLOW с золбетуксимабом достигло первичной конечной точки и показало успешные результаты в первой линии лечения местно-распространённого нерезектабельного или метастатического HER2-отрицательного рака желудка и GEJ с экспрессией клаудина 18.2.
• 21 марта 2023 года: В рамках мартовской серии пленарных заседаний ASCO Astellas представила положительные результаты исследования фазы 3 GLOW с золбетуксимабом.
• 14 апреля 2023 года: Результаты исследования фазы 3 SPOTLIGHT с экспериментальным препаратом золбетуксимаб компании Astellas опубликованы в журнале The Lancet.
• 6 июля 2023 года: Astellas объявила, что FDA США предоставило заявке на регистрацию биологического препарата золбетуксимаб статус приоритетного рассмотрения.
• 8 января 2024 года: Astellas представила обновлённую информацию о заявке на регистрацию биологического препарата золбетуксимаб в США.
• 30 мая 2024 года: Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) приняло повторно поданную Astellas заявку на регистрацию биологического препарата золбетуксимаб и назначило новую дату принятия решения.
• 21 октября 2024 года: FDA одобрило препарат Vyloy (золбетуксимаб-clzb) для лечения распространённого рака желудка и гастроэзофагеального перехода (GEJ).

Регистрация в Турции

Пока официально не зарегистрирован в Турции. Может быть получен из-за рубежа в рамках специальных разрешительных процедур Министерства здравоохранения. В перечень зарубежных лекарственных средств TİCK не включён.

Механизмы устойчивости

• Утрата целевого антигена (снижение экспрессии клаудина 18.2): Эффективность золбетуксимаба зависит от наличия белка клаудина 18.2 (CLDN18.2) на поверхности опухолевой клетки. Под действием селективного давления некоторые клетки могут снижать экспрессию этого белка или полностью её утрачивать. Тогда препарат больше не находит мишень для связывания. Это явление называют антигенным ускользанием.
• Подавление иммунного ответа, опосредованного антителом: Золбетуксимаб активирует иммунную систему и действует посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и комплементзависимой цитотоксичности (CDC). Однако некоторые опухоли могут подавлять активность естественных киллеров (NK-клеток), а также повышать экспрессию белков, ингибирующих систему комплемента, например CD55 и CD59. Эти механизмы мешают иммунным клеткам повреждать раковые клетки.
• Гетерогенность опухоли: Сосуществование CLDN18.2-положительных и отрицательных клеток в одной опухоли может приводить к тому, что лечение воздействует лишь на её часть. Со временем CLDN18.2-отрицательные субпопуляции могут стать преобладающими, а клональный отбор — привести к развитию устойчивых к терапии опухолей.
• Подавляющее влияние опухолевого микроокружения: Иммуносупрессивные клетки вокруг опухоли, например Treg-клетки и макрофаги M2, могут ослаблять действие золбетуксимаба, опосредованное иммунной системой. Кроме того, высокая плотность стромы (фиброзной ткани) может препятствовать достаточному проникновению антитела в опухоль.
• Активация альтернативных сигнальных путей: Золбетуксимаб нацелен на клаудин 18.2, однако некоторые раковые клетки могут активировать альтернативные сигнальные пути роста, например PI3K/AKT/mTOR и MAPK, снижая зависимость от действия препарата. Это означает развитие устойчивости за счёт обходных сигнальных путей.

Всасывание

• Золбетуксимаб является моноклональным антителом и не принимается внутрь.
• Препарат вводится непосредственно путём внутривенной инфузии и поэтому поступает в системный кровоток с полной биодоступностью.
• Всасывания через кишечник в классическом понимании не происходит.
• Концентрация в крови постепенно повышается в зависимости от длительности инфузии и дозы.
• Максимальная сывороточная концентрация (Cmax) достигается к концу инфузии.

Распределение

• Распределение золбетуксимаба отличается от распределения обычных низкомолекулярных препаратов.
• Из-за большого размера молекулы его распределение преимущественно ограничивается внеклеточной жидкостью.
• Способность связываться с белками плазмы низкая.
• Объём распределения (Vd) невелик — примерно 3–5 L → это указывает на то, что препарат не распределяется широко по жидкостям организма.
• Может избирательно накапливаться в опухолевой ткани, особенно в участках с высокой экспрессией клаудина 18.2.

Метаболизм

• Золбетуксимаб не подвергается ферментативному распаду в печени, характерному для обычных лекарственных средств.
• Как антитело он расщепляется в организме лизосомальными ферментами, особенно в ретикулоэндотелиальной системе.
• В результате ферментативного распада образуются небольшие пептиды и аминокислоты.
• Этот распад происходит не под действием печёночных ферментов CYP, а с помощью внутриклеточных систем деградации.

Выведение

• Выведение также осуществляется типичным для антител путём — посредством протеолитического катаболизма.
• Выведение в неизменённом виде почками или с желчью практически отсутствует.
• Продукты распада обычно поступают во внутриклеточный пул аминокислот для повторного использования.
• Средний период полувыведения (t½) составляет около 10–12 дней; это важный параметр, определяющий частоту инфузий.
• Фармакокинетика пропорциональна дозе.

Режим дозирования

• Начальная доза: 800 mg/m²; лечение начинают инфузией в 1-й день.
• Поддерживающая доза: После дозы 600 mg/m² препарат вводят путём внутривенной инфузии каждые 3 недели (каждый 21 день).
• Длительность введения: Инфузия обычно длится около 2 часов.
• Рекомендуется премедикация: антигистаминный препарат, жаропонижающее средство и кортикостероид — для уменьшения инфузионных реакций.
• Дозу рассчитывают по площади поверхности тела (BSA), в mg/m².
• Вводится в комбинации с химиотерапией, обычно по протоколу mFOLFOX6.
• Рутинное применение в качестве монотерапии не рекомендуется.

Лекарственные взаимодействия

• Взаимодействие с ферментами цитохрома P450 (CYP): Золбетуксимаб не метаболизируется печёночными ферментами CYP. Поэтому взаимодействия через CYP3A4, CYP2D6 и другие ферменты, характерные для обычных лекарств, не ожидаются. Прямых фармакокинетических взаимодействий с пероральными противоопухолевыми, противогрибковыми, противоэпилептическими и подобными препаратами нет.
• Взаимодействие с иммуносупрессивными препаратами: Поскольку действие золбетуксимаба опосредовано иммунной системой, препараты, подавляющие её, например кортикостероиды, ингибиторы TNF-α и ингибиторы кальциневрина, могут ослаблять этот эффект.
• Комбинация с другими противоопухолевыми методами лечения: В клинических исследованиях применение совместно с химиотерапевтическими комбинациями, особенно mFOLFOX6, признано эффективным и безопасным. Специфического фармакокинетического взаимодействия, повышающего риск интоксикации или синергической токсичности, не выявлено. Однако следует учитывать возможность усиления общих токсических эффектов, таких как нейротоксичность, желудочно-кишечная токсичность и угнетение кроветворения.
• Вакцины: Живые вакцины могут создавать риск тяжёлых инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Получающим золбетуксимаб живые вакцины, например MMR и вакцину против жёлтой лихорадки, не рекомендуют. Инактивированные вакцины, например против гриппа и инактивированные вакцины против COVID-19, обычно считаются безопасными, однако иммунный ответ может быть ослаблен.

Ситуации, требующие внимания

• Инфузионные реакции: Это наиболее частая группа нежелательных явлений. Обычно возникают при первой инфузии. Возможны озноб, повышение температуры, приливы, одышка и гипотензия. Перед лечением необходима премедикация антигистаминным, жаропонижающим препаратом и стероидом. При тяжёлой реакции инфузию следует замедлить, а при необходимости — прекратить лечение.
• Желудочно-кишечная токсичность: Возможны тошнота, рвота, снижение аппетита и диарея. Эти эффекты связаны с ограниченным присутствием клаудина 18.2 и в нормальной ткани желудка. При необходимости следует планировать поддерживающую терапию противорвотными и противодиарейными средствами.
• Нарушения электролитного баланса: Возможны гипокалиемия и гипомагниемия. Во время лечения следует контролировать электролиты и при необходимости восполнять их дефицит.
• Функция печени: Может наблюдаться повышение ALT/AST, обычно лёгкой степени. Необходимо регулярно контролировать печёночные ферменты, особенно у пациентов с метастатическим поражением печени.
• Ослабление иммунного ответа:Поскольку действие препарата зависит от иммунной системы, его эффективность может снижаться у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Следует избегать живых вакцин.
• Беременность и грудное вскармливание: Достаточных данных о применении золбетуксимаба при беременности нет. Теоретически он может проникать через плаценту и влиять на иммунную систему плода. Применять его при беременности не следует; рекомендуется эффективная контрацепция. Применение в период грудного вскармливания также не рекомендуется: кормление следует прекратить на время лечения и на некоторый период после него.
• Необходимость биомаркера для отбора пациентов: Эффективен только при наличии экспрессии клаудина 18.2. В соответствии с одобрением FDA необходимо использовать сопутствующий диагностический тест VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay. При CLDN18.2-отрицательных опухолях применение не рекомендуется.

Нежелательные явления

Эти показатели получены в группах пациентов, которым препарат вводили совместно с комбинированной химиотерапией mFOLFOX6. Тяжёлые нежелательные явления (степени ≥3) чаще отмечались среди случаев тошноты, рвоты, гипокалиемии и инфузионных реакций.

• Тошнота — 82%
• Рвота — 67%
• Диарея — 46%
• Снижение аппетита — 44%
• Утомляемость — 39%
• Боль в животе — 36%
• Нарушение пищеварения (диспепсия) — 25%
• Запор — 22%
• Головная боль — 21%
• Головокружение — 19%
• Нарушение вкуса: 16%
• Повышение температуры — 14%
• Зуд — 13%
• Кожная сыпь — 12%
• Инфузионные реакции — 11%
• Гипокалиемия (низкий уровень калия) — 10%
• Гипомагниемия (низкий уровень магния) — 8%
• Повышение печёночных ферментов (AST, ALT) — 7–9%
• Сухость во рту — 7%
• Затруднение глотания — 5%
• Нейтропения (низкое число нейтрофилов) — 4%
• Боль или реакция в месте инъекции — 3%
• Избыточное слюноотделение (гиперсаливация) — 2%