რა არის Zolbetuximab-clzb (Vyloy)? FDA-ს დამტკიცება, რეგისტრაცია თურქეთში და ანაზღაურება

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ (პირველი დამტკიცების თარიღი: 18 ოქტომბერი, 2024)
• სავაჭრო დასახელება: Vyloy
• მოქმედი ნივთიერება: Zolbetuximab-clzb (Claudin 18.2-ზე (CLDN18.2) მიმართული ციტოლიზური მონოკლონური ანტისხეული)
•  გამოყენების ფორმა: ინტრავენური ინფუზია (მომზადებისა და განზავების შემდეგ ვენაში შეჰყავთ)
• კლასი: მონოკლონური ანტისხეული (CLDN18.2-ზე მიმართული ციტოლიზური ანტისხეული)
• კატეგორია: ანტინეოპლაზიური საშუალება
• მწარმოებელი: Astellas Pharma US, Inc. (შემუშავებულია Ganymed Pharmaceuticals-ის მიერ, კომერციალიზებულია Astellas-ის მიერ)
• ხელმისაწვდომობა თურქეთში: თურქეთში ჯერ რეგისტრირებული არ არის.
• კიბოს ტიპები, რომელთა დროსაც დამტკიცებულია: შორსწასული, არაოპერაბელური ან მეტასტაზური HER2-უარყოფითი კუჭის (გასტრალური) ან გასტროეზოფაგური შეერთების (GEJ) ადენოკარცინომა (სიმსივნე CLDN18.2-დადებითი უნდა იყოს).

რა არის Vyloy და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

Vyloy კიბოს ბიოლოგიური პრეპარატია, რომელიც შეიცავს მონოკლონურ ანტისხეულ zolbetuximab-clzb-ს და გამოიყენება Claudin 18.2-ის (CLDN18.2) მიმართ დადებითი კუჭის ან გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომების სამკურნალოდ.

FDA-მ 2024 წელს დაამტკიცა. განსაკუთრებით ქიმიოთერაპიასთან დამატებით გამოიყენება შორსწასულ და არაოპერაბელურ/მეტასტაზურ სიმსივნეებში.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

Claudin 18.2: CLDN18.2 კუჭის ნორმალურ ლორწოვან გარსში შეზღუდულად გვხვდება, თუმცა კუჭის კიბოსა და პანკრეასის ზოგიერთი კიბოს დროს ჭარბად ექსპრესირდება. პრეპარატი სიმსივნური უჯრედის ზედაპირზე არსებული ამ სამიზნის წინააღმდეგ არის შემუშავებული.

Zolbetuximab-ის შეკავშირება: Vyloy-ის მოქმედი ნივთიერება zolbetuximab CLDN18.2 ცილის მატარებელი კიბოს უჯრედების ზედაპირს უკავშირდება.

იწყება ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკურობა (ADCC) და კომპლემენტზე დამოკიდებული ციტოტოქსიკურობა (CDC). ამ შეკავშირების შედეგად იმუნური სისტემის უჯრედები აქტიურდება, კიბოს უჯრედს უტევს და ანადგურებს.

სიმსივნისთვის სპეციფიკური მოქმედება: ნორმალურ ქსოვილებში CLDN18.2-ის ექსპრესია შეზღუდულია, ამიტომ მოქმედება შერჩევითია და, ჩვეულებრივ, კიბოს უჯრედზეა ფოკუსირებული.

FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაცია) დამტკიცების ისტორია

• 17 ნოემბერი, 2022: Astellas-მა განაცხადა, რომ Zolbetuximab-მა 3 ფაზის SPOTLIGHT კვლევაში პირველადი საბოლოო წერტილი მიაღწია და პირველი ხაზის მკურნალობად ეფექტიანობა აჩვენა Claudin 18.2-დადებით, HER2-უარყოფით, ადგილობრივად გავრცელებულ ან მეტასტაზურ კუჭისა და GEJ კიბოებში.
• 15 დეკემბერი, 2022: Astellas-მა განაცხადა, რომ Zolbetuximab-მა 3 ფაზის GLOW კვლევაში პირველადი საბოლოო წერტილი მიაღწია და პირველი ხაზის მკურნალობად წარმატებული იყო Claudin 18.2-დადებით, HER2-უარყოფით, ადგილობრივად გავრცელებულ არარეზექცირებად ან მეტასტაზურ კუჭისა და GEJ კიბოებში.
• 21 მარტი, 2023: Astellas-მა მარტის ASCO Plenary სერიის ფარგლებში Zolbetuximab-ის 3 ფაზის GLOW კვლევის დადებითი მიგნებები წარადგინა.
• 14 აპრილი, 2023: Astellas-ის საკვლევი პრეპარატის, Zolbetuximab-ის, 3 ფაზის SPOTLIGHT კვლევის შედეგები The Lancet ჟურნალში გამოქვეყნდა.
• 6 ივლისი, 2023: Astellas-მა განაცხადა, რომ აშშ-ის FDA-მ Zolbetuximab-ის ბიოლოგიური პრეპარატის სალიცენზიო განაცხადს პრიორიტეტული განხილვის სტატუსი მიანიჭა.
• 8 იანვარი, 2024: Astellas-მა აშშ-ში Zolbetuximab-ის ბიოლოგიური პრეპარატის სალიცენზიო განაცხადის შესახებ განახლებული ინფორმაცია გაავრცელა.
• 30 მაისი, 2024: აშშ-ის სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციამ (FDA) მიიღო Astellas-ის ხელახლა წარდგენილი Zolbetuximab-ის ბიოლოგიური პრეპარატის სალიცენზიო განაცხადი და გადაწყვეტილების ახალი თარიღი განსაზღვრა.
• 21 ოქტომბერი, 2024: FDA-მ Vyloy (zolbetuximab-clzb) დაამტკიცა შორსწასული კუჭისა და გასტროეზოფაგური შეერთების (GEJ) კიბოს სამკურნალოდ.

რეგისტრაცია თურქეთში

თურქეთში ჯერ ოფიციალურად რეგისტრირებული არ არის. მისი უცხოეთიდან მიღება შესაძლებელია თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტროს სპეციალური ნებართვის პროცედურებით. TİCK-ის უცხოეთიდან მისაღები პრეპარატების სიაში შეტანილი არ არის.

რეზისტენტობის მექანიზმი

• სამიზნე ანტიგენის დაკარგვა (Claudin 18.2-ის ექსპრესიის შემცირება): Zolbetuximab-ის ეფექტიანობა დამოკიდებულია სიმსივნური უჯრედის ზედაპირზე Claudin 18.2 (CLDN18.2) ცილის არსებობაზე. შერჩევითი ზეწოლის გამო ზოგიერთმა უჯრედმა ამ ცილის ექსპრესია შეიძლება შეამციროს ან სრულად დაკარგოს. შედეგად პრეპარატი შეკავშირებისთვის სამიზნეს ვეღარ პოულობს. ამას ანტიგენური გაქცევა ეწოდება.
• ანტისხეულით გამოწვეული იმუნური პასუხის შეფერხება: Zolbetuximab იმუნურ სისტემას ააქტიურებს და ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკურობისა (ADCC) და კომპლემენტზე დამოკიდებული ციტოტოქსიკურობის (CDC) მექანიზმებით მოქმედებს. თუმცა ზოგიერთ სიმსივნეს შეუძლია ბუნებრივი მკვლელი უჯრედების (NK უჯრედების) აქტივობა დათრგუნოს, კომპლემენტის სისტემის ინჰიბიტორი ცილების (მაგალითად, CD55, CD59) ექსპრესია გაზარდოს. ეს მექანიზმები იმუნური უჯრედების მიერ კიბოს უჯრედის დაზიანებას აფერხებს.
• სიმსივნის ჰეტეროგენულობა: ერთ სიმსივნურ მასაში CLDN18.2-დადებითი და უარყოფითი უჯრედების თანაარსებობის გამო მკურნალობამ შეიძლება მხოლოდ ნაწილზე იმოქმედოს. CLDN18.2-უარყოფითი ქვეპოპულაციები დროთა განმავლობაში დომინანტური შეიძლება გახდეს და კლონური შერჩევით მკურნალობისადმი რეზისტენტული სიმსივნეები განვითარდეს.
• სიმსივნის მიკროგარემოს ზეწოლა: სიმსივნის გარშემო არსებული იმუნოდამთრგუნველი უჯრედები (მაგალითად, Treg უჯრედები, M2 მაკროფაგები) zolbetuximab-ის იმუნური სისტემით განპირობებულ მოქმედებას შეიძლება ასუსტებდეს. ამასთან, სტრომის მაღალმა სიმკვრივემ (ფიბროზული ქსოვილი) ანტისხეულის სიმსივნეში საკმარისი შეღწევა შეიძლება შეაფერხოს.
• მეორეული სასიგნალო გზების გააქტიურება: Zolbetuximab Claudin 18.2-ს უმიზნებს, თუმცა კიბოს ზოგიერთ უჯრედს შეუძლია ზრდის ალტერნატიული სასიგნალო გზები გაააქტიუროს (მაგალითად, PI3K/AKT/mTOR, MAPK) და პრეპარატზე დამოკიდებულება შეამციროს. ეს შემოვლითი გზებით განვითარებულ რეზისტენტობას ნიშნავს.

შეწოვა

• Zolbetuximab მონოკლონური ანტისხეულია, ამიტომ პერორალურად არ გამოიყენება.
• პრეპარატი უშუალოდ ინტრავენური ინფუზიით შეჰყავთ და სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში სრული ბიოშეღწევადობით გადადის.
• შეწოვის პროცესი კლასიკური გაგებით ნაწლავების გავლით არ მიმდინარეობს.
• სისხლში დონე ინფუზიის ხანგრძლივობისა და დოზის შესაბამისად ნელა იზრდება.
• შრატში მაქსიმალურ კონცენტრაციას (Cmax) ინფუზიის ბოლოს აღწევს.

განაწილება

• Zolbetuximab-ის განაწილება კლასიკური მცირე მოლეკულებისგან განსხვავდება.
• დიდი მოლეკულური აგებულების გამო შეზღუდულად, უჯრედგარე სითხეებში ნაწილდება.
• პლაზმის ცილებთან შეკავშირების უნარი დაბალია.
• განაწილების მოცულობა (Vd) დაბალია (დაახლოებით 3–5 L) → ეს მიუთითებს, რომ პრეპარატი სხეულის სითხეებში ძალიან ფართოდ არ ვრცელდება.
• შეიძლება შერჩევითად დაგროვდეს განსაკუთრებით სიმსივნური ქსოვილის იმ უბნებში, სადაც Claudin 18.2-ის ექსპრესია მაღალია.

მეტაბოლიზმი

• Zolbetuximab, კლასიკური პრეპარატების მსგავსად, ღვიძლში ფერმენტულ დაშლას არ განიცდის.
• ანტისხეულური აგებულების გამო ორგანიზმში ლიზოსომური ფერმენტებით იშლება (განსაკუთრებით რეტიკულოენდოთელურ სისტემაში).
• ფერმენტული დაშლის შედეგად მცირე პეპტიდებად და ამინომჟავებად იშლება.
• ეს დაშლა ხდება არა ღვიძლის CYP ფერმენტებით, არამედ უჯრედშიდა დაშლის სისტემებით.

გამოყოფა

• ელიმინაციაც ანტისხეულებისთვის დამახასიათებელი გზით, პროტეოლიზური კატაბოლიზმით ხდება.
• თირკმლით ან ნაღველით უცვლელი ფორმით გამოყოფა თითქმის არ ხდება.
• დაშლის პროდუქტები, ჩვეულებრივ, უჯრედების შიგნით ამინომჟავების ხელახლა გამოსაყენებელ მარაგს უერთდება.
• ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) საშუალოდ დაახლოებით 10–12 დღეა, რაც ინფუზიების სიხშირის განმსაზღვრელი მნიშვნელოვანი პარამეტრია.
• აქვს დოზის პროპორციული ფარმაკოკინეტიკური პროფილი.

დოზირების ინტერვალი

• საწყისი დოზა: 800 mg/m²; მკურნალობა 1-ლ დღეს ინფუზიით იწყება.
• შემანარჩუნებელი დოზა: 600 mg/m² დოზის შემდეგ გამოიყენება ინტრავენური ინფუზიის სახით ყოველ 3 კვირაში (ყოველ 21 დღეში).
• შეყვანის ხანგრძლივობა: ინფუზია, ჩვეულებრივ, დაახლოებით 2 საათს გრძელდება.
• რეკომენდებულია პრემედიკაცია: ანტიჰისტამინური, სიცხის დამწევი საშუალება, კორტიკოსტეროიდი (საინფუზიო რეაქციების შესამცირებლად).
• დოზა სხეულის ზედაპირის ფართობის (BSA) მიხედვით გამოითვლება (mg/m²).
• გამოიყენება ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში, ჩვეულებრივ, mFOLFOX6 პროტოკოლთან ერთად.
• რუტინულ პრაქტიკაში მონოთერაპიის სახით რეკომენდებული არ არის.

წამალთაშორისი ურთიერთქმედებები

• ურთიერთქმედება ციტოქრომ P450 (CYP) ფერმენტებთან: Zolbetuximab ღვიძლში CYP ფერმენტებით არ მეტაბოლიზდება. ამიტომ კლასიკური პრეპარატებისთვის დამახასიათებელი CYP3A4-ის, CYP2D6-ისა და სხვა გზებით განვითარებული ურთიერთქმედებები მოსალოდნელი არ არის. პერორალურ ანტინეოპლაზიურ, სოკოს საწინააღმდეგო, ანტიეპილეფსიურ და სხვა საშუალებებთან ფარმაკოკინეტიკურ დონეზე პირდაპირ არ ურთიერთქმედებს.
• ურთიერთქმედება იმუნოსუპრესიულ პრეპარატებთან: Zolbetuximab-ის მოქმედება იმუნური სისტემით ხორციელდება, ამიტომ იმუნოდამთრგუნველმა პრეპარატებმა (მაგალითად: კორტიკოსტეროიდები, TNF-α ინჰიბიტორები, კალცინევრინის ინჰიბიტორები) ეს მოქმედება შეიძლება შეასუსტოს.
• კომბინაცია კიბოს საწინააღმდეგო სხვა მკურნალობასთან: ქიმიოთერაპიულ კომბინაციებთან (განსაკუთრებით mFOLFOX6-თან) ერთად გამოყენება კლინიკურ კვლევებში ეფექტიანი და უსაფრთხო აღმოჩნდა. მოწამვლის ან სინერგიული ტოქსიკურობის რისკის მხრივ სპეციფიკური ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება არ გამოვლენილა. თუმცა საერთო ტოქსიკურობის, მაგალითად ნეიროტოქსიკურობის, კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობის ან ჰემატოლოგიური დათრგუნვის ზრდის შესაძლებლობა უნდა გაითვალისწინონ.
• ვაქცინები: დასუსტებული იმუნური სისტემის მქონე პაციენტებში ცოცხალმა ვაქცინებმა სერიოზული ინფექციის რისკი შეიძლება შექმნას. Zolbetuximab-ის მიმღებებში ცოცხალი ვაქცინები (მაგალითად, MMR, ყვითელი ცხელების) რეკომენდებული არ არის. ინაქტივირებული ვაქცინები (მაგალითად, გრიპის, COVID-19-ის ინაქტივირებული ვაქცინები), ჩვეულებრივ, უსაფრთხოდ მიიჩნევა, თუმცა იმუნური პასუხი შეიძლება სუსტი იყოს.

საყურადღებო მდგომარეობები

• საინფუზიო რეაქციები: გვერდითი მოვლენების ყველაზე ხშირი ჯგუფია. ჩვეულებრივ, პირველი ინფუზიისას ჩნდება: შემცივნება, სიცხე, წამოწითლება, ქოშინი, ჰიპოტენზია. მკურნალობამდე საჭიროა ანტიჰისტამინური, სიცხის დამწევი და სტეროიდული პრემედიკაცია. მძიმე რეაქციისას ინფუზია უნდა შენელდეს, საჭიროებისას კი მკურნალობა შეწყდეს.
• კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობა: შეიძლება გულისრევა, ღებინება, მადის დაქვეითება და დიარეა გამოვლინდეს. ეს ეფექტები დაკავშირებულია იმასთან, რომ Claudin 18.2 კუჭის ნორმალურ ქსოვილშიც შეზღუდული რაოდენობით არსებობს. საჭიროებისას უნდა დაიგეგმოს გულისრევისა და დიარეის საწინააღმდეგო დამხმარე მკურნალობა.
• ელექტროლიტური დარღვევები: შეიძლება ჰიპოკალიემია და ჰიპომაგნეზემია გამოვლინდეს. მკურნალობის განმავლობაში ელექტროლიტები უნდა გაკონტროლდეს და საჭიროებისას შეივსოს.
• ღვიძლის ფუნქცია: შეიძლება ALT/AST-ის მატება დაფიქსირდეს, თუმცა უმეტესად მსუბუქია. ღვიძლის ფერმენტები რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს, განსაკუთრებით ღვიძლის მეტასტაზური დაზიანების მქონე პაციენტებში.
• იმუნური პასუხის შესუსტება: რადგან პრეპარატი იმუნურ სისტემაზეა დამოკიდებული, იმუნოსუპრესიული მკურნალობის მიმღებებში მისი ეფექტიანობა შეიძლება შემცირდეს. ცოცხალ ვაქცინებს უნდა მოერიდონ.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობისას Zolbetuximab-ის გამოყენებაზე საკმარისი მონაცემები არ არსებობს. თეორიულად მას შეუძლია პლაცენტის გადალახვა და ნაყოფის იმუნურ სისტემაზე მოქმედება. ორსულობისას არ უნდა გამოიყენონ და ეფექტიანი კონტრაცეპტიული მეთოდები უნდა ურჩიონ. არც ძუძუთი კვებისას არის რეკომენდებული; ძუძუთი კვება მკურნალობისას და მის შემდეგ გარკვეული ხნით უნდა შეწყდეს.
• შერჩევისთვის ბიომარკერის აუცილებლობა: ეფექტიანია მხოლოდ Claudin 18.2-დადებით პაციენტებში. FDA-ს დამტკიცებასთან ერთად უნდა გამოიყენონ თანმხლები დიაგნოსტიკური ტესტი VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay. CLDN18.2-უარყოფით პაციენტებში მისი გამოყენება რეკომენდებული არ არის.

გვერდითი მოვლენები

ეს მაჩვენებლები მიღებულია პაციენტების ჯგუფებიდან, რომლებშიც პრეპარატი კომბინირებულ ქიმიოთერაპიასთან (mFOLFOX6) ერთად გამოიყენებოდა. მძიმე (ხარისხი ≥3) გვერდითი მოვლენები უფრო ხშირი იყო გულისრევის, ღებინების, ჰიპოკალიემიისა და საინფუზიო რეაქციების შემთხვევაში.

• გულისრევა 82%
• ღებინება 67%
• დიარეა 46%
• მადის დაქვეითება 44%
• დაღლილობა 39%
• მუცლის ტკივილი 36%
• საჭმლის მონელების დარღვევა (დისპეფსია) 25%
• ყაბზობა 22%
• თავის ტკივილი 21%
• თავბრუსხვევა 19%
• გემოს აღქმის დარღვევა: 16%
• ცხელება 14%
• ქავილი 13%
• კანის გამონაყარი 12%
• ინფუზიასთან დაკავშირებული რეაქციები 11%
• ჰიპოკალიემია (კალიუმის დაბალი დონე) 10%
• ჰიპომაგნეზემია (მაგნიუმის დაბალი დონე) 8%
• ღვიძლის ფერმენტების მაღალი დონე (AST, ALT) 7–9%
• პირის სიმშრალე 7%
• ყლაპვის გაძნელება 5%
• ნეიტროპენია (ნეიტროფილების დაბალი დონე) 4%
• ინექციის ადგილზე ტკივილი/რეაქცია 3%
• ნერწყვის ჭარბი გამომუშავება (ჰიპერსალივაცია) 2%