Ce este zolbetuximab-clzb (Vyloy)? Aprobarea FDA, autorizarea și decontarea în Turcia

• Aprobare FDA: Da (Data primei aprobări: 18 octombrie 2024)
• Denumire comercială: Vyloy
• Substanță activă: Zolbetuximab-clzb (anticorp monoclonal citolitic care țintește Claudin 18.2 (CLDN18.2))
•  Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă (administrată în venă după preparare și diluare)
• Clasă: anticorp monoclonal (anticorp citolitic care țintește CLDN18.2)
• Categorie: antineoplazic
• Producător: Astellas Pharma US, Inc. (dezvoltat de Ganymed Pharmaceuticals, comercializat de Astellas)
• Disponibilitate în Turcia: Încă nu este autorizat în Turcia.
• Cancere pentru care este aprobat: Adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene (GEJ), HER2-negativ, avansat, inoperabil sau metastatic. (Tumorile trebuie să fie CLDN18.2 pozitive)

Ce este Vyloy? Care este mecanismul său de acțiune?

Vyloy este un medicament biologic anticancer care conține anticorpul monoclonal zolbetuximab-clzb și este utilizat pentru adenocarcinoame gastrice sau ale joncțiunii gastroesofagiene pozitive pentru Claudin 18.2 (CLDN18.2).

A fost aprobat de FDA în 2024. Se utilizează în special suplimentar chimioterapiei, în tumorile avansate și inoperabile/metastatice.

Care este mecanismul de acțiune?

Claudin 18.2:  CLDN18.2 este prezentă limitat în mucoasa gastrică normală, dar este supraexprimată în cancerele gastrice și în unele cancere pancreatice. Medicamentul a fost dezvoltat împotriva acestei ținte de pe suprafața celulei tumorale.

Legarea zolbetuximabului: Zolbetuximab, substanța activă din Vyloy, se leagă de suprafața celulelor canceroase care prezintă proteina CLDN18.2.

Sunt inițiate citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC) și citotoxicitatea dependentă de complement (CDC). În urma legării, celulele imunitare sunt activate, atacă celula canceroasă și o distrug.

Efect specific tumorii: Deoarece expresia CLDN18.2 este limitată în țesuturile normale, efectul este selectiv și, în general, orientat spre celula canceroasă.

Istoricul aprobării FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 17 noiembrie 2022: Astellas a anunțat că zolbetuximab și-a atins obiectivul primar în studiul SPOTLIGHT de fază 3, demonstrând eficacitate în prima linie pentru cancerele gastrice și GEJ local avansate sau metastatice, Claudin 18.2 pozitive și HER2-negative.
• 15 decembrie 2022: Astellas a anunțat că zolbetuximab și-a atins obiectivul primar în studiul GLOW de fază 3 și a avut succes în prima linie a cancerelor gastrice și GEJ local avansate nerezecabile sau metastatice, Claudin 18.2 pozitive și HER2-negative.
• 21 martie 2023: Astellas a prezentat constatările favorabile ale studiului GLOW de fază 3 cu zolbetuximab, în cadrul ASCO Plenary Series din martie.
• 14 aprilie 2023: Rezultatele studiului SPOTLIGHT de fază 3 pentru medicamentul experimental zolbetuximab al Astellas au fost publicate în The Lancet.
• 6 iulie 2023: Astellas a anunțat că FDA din SUA a acordat statut de evaluare prioritară cererii de autorizare biologică pentru zolbetuximab.
• 8 ianuarie 2024: Astellas a oferit o actualizare privind cererea de autorizare biologică pentru zolbetuximab în SUA.
• 30 mai 2024: Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a acceptat cererea de autorizare biologică redepusă de Astellas pentru zolbetuximab și a stabilit o nouă dată a deciziei.
• 21 octombrie 2024: FDA a aprobat Vyloy (zolbetuximab-clzb) pentru tratamentul cancerului gastric și al joncțiunii gastroesofagiene (GEJ) avansat.

Autorizarea în Turcia

Încă nu este autorizat oficial în Turcia. Poate fi obținut din străinătate prin procedurile de autorizare specială ale Ministerului Sănătății din Turcia. Nu se află pe lista TİCK a medicamentelor din străinătate.

Mecanisme de rezistență

• Pierderea antigenului țintă (scăderea expresiei Claudin 18.2): Eficacitatea zolbetuximabului depinde de prezența proteinei Claudin 18.2 (CLDN18.2) pe suprafața celulei tumorale. Sub presiunea selecției, unele celule pot reduce sau elimina complet expresia acesteia. Medicamentul nu mai găsește astfel o țintă de legare. Fenomenul se numește evadare antigenică.
• Blocarea răspunsului imun al anticorpului: Zolbetuximab activează sistemul imunitar și acționează prin citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (ADCC) și citotoxicitate dependentă de complement (CDC). Unele tumori pot însă suprima activitatea celulelor natural killer (NK), pot crește expresia proteinelor inhibitoare ale sistemului complement (de exemplu, CD55, CD59). Aceste mecanisme împiedică celulele imune să lezeze celula canceroasă.
• Eterogenitate tumorală: Prezența simultană a celulelor CLDN18.2 pozitive și negative într-o masă tumorală poate limita efectul tratamentului la o parte a acesteia. Subpopulațiile CLDN18.2-negative pot deveni dominante în timp, producând prin selecție clonală tumori rezistente.
• Presiunea micromediului tumoral: Celulele imunosupresoare din jurul tumorii (de exemplu, Treg, macrofage M2) pot slăbi efectul zolbetuximabului mediat de sistemul imunitar. În plus, densitatea stromală ridicată (țesut fibros) poate împiedica pătrunderea suficientă a anticorpului în tumoră.
• Activarea căilor secundare de semnalizare: Zolbetuximab țintește Claudin 18.2, dar unele celule canceroase pot activa căi alternative de creștere (de exemplu, PI3K/AKT/mTOR, MAPK), reducând dependența de medicament. Aceasta reprezintă rezistență prin căi de bypass.

Absorbție

• Fiind un anticorp monoclonal, zolbetuximab nu se administrează oral.
• Medicamentul se administrează direct prin perfuzie intravenoasă și intră astfel în circulația sistemică având biodisponibilitate completă.
• Procesul de absorbție nu implică intestinul în sensul clasic.
• Concentrațiile din sânge cresc lent, în funcție de durata perfuziei și de doză.
• Concentrația serică maximă (Cmax) este atinsă la sfârșitul perfuziei.

Distribuție

• Distribuția zolbetuximabului diferă de cea a moleculelor mici clasice.
• Din cauza structurii moleculare mari, distribuția este limitată la lichidele extracelulare.
• Legarea de proteinele plasmatice este redusă.
• Volumul de distribuție (Vd) este mic (aproximativ 3–5 L) → aceasta arată că medicamentul nu se răspândește foarte larg în lichidele corpului.
• Se poate acumula selectiv în special în regiunile tumorale cu expresie intensă a Claudin 18.2.

Metabolizare

• Zolbetuximab nu este degradat enzimatic în ficat precum medicamentele clasice.
• Fiind anticorp, este degradat în organism prin enzime lizozomale (în special în sistemul reticuloendotelial).
• Degradarea enzimatică îl descompune în peptide mici și aminoacizi.
• Degradarea are loc prin sistemele intracelulare, nu prin enzimele CYP hepatice.

Eliminare

• Eliminarea urmează calea tipică a anticorpilor: catabolismul proteolitic.
• Eliminarea nemodificată prin rinichi sau bilă este aproape absentă.
• Produșii de degradare intră, de obicei, în rezerva intracelulară de aminoacizi reutilizabili.
• Timpul de înjumătățire (t½) este, în medie, de aproximativ 10–12 zile, un parametru important care determină frecvența perfuziilor.
• Are un profil farmacocinetic proporțional cu doza.

Schema de dozare

• Doza inițială: 800 mg/m²; tratamentul începe prin perfuzie în ziua 1.
• Doza de întreținere: După doza de 600 mg/m², se administrează prin perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (la fiecare 21 de zile).
• Durata administrării: Perfuzia durează, de obicei, aproximativ 2 ore.
• Se recomandă premedicație: antihistaminic, antipiretic, corticosteroid (pentru reducerea reacțiilor la perfuzie).
• Doza se calculează după suprafața corporală (BSA) (mg/m²).
• Se administrează în combinație cu chimioterapie: de obicei împreună cu protocolul mFOLFOX6.
• Utilizarea de rutină în monoterapie nu este recomandată.

Interacțiuni medicamentoase

• Interacțiuni cu enzimele citocromului P450 (CYP): Zolbetuximab nu este metabolizat de enzimele CYP hepatice. Prin urmare, nu sunt așteptate interacțiunile prin CYP3A4, CYP2D6 etc. întâlnite la medicamentele clasice. Nu interacționează direct la nivel farmacocinetic cu antineoplazice orale, antifungice, antiepileptice etc.
• Interacțiuni cu imunosupresoarele: Deoarece efectul zolbetuximabului este mediat de sistemul imunitar, medicamentele care îl suprimă (de exemplu, corticosteroizi, inhibitori TNF-α, inhibitori de calcineurină) pot slăbi acest efect.
• Combinații cu alte tratamente anticancer: Administrarea împreună cu combinații chimioterapice (în special mFOLFOX6) a fost eficientă și sigură în studii clinice. Nu a fost identificată o interacțiune farmacocinetică specifică privind riscul de intoxicație sau toxicitatea sinergică. Trebuie luată însă în considerare intensificarea toxicităților comune, precum neurotoxicitatea, toxicitatea gastrointestinală sau supresia hematologică.
• Vaccinuri: Vaccinurile vii pot provoca infecții grave la pacienții imunodeprimați. La cei care primesc zolbetuximab nu sunt recomandate vaccinurile vii (de exemplu, ROR, febră galbenă). Vaccinurile inactivate (de exemplu, vaccinul gripal, vaccinurile COVID-19 inactivate) sunt considerate, în general, sigure, dar răspunsul imun poate fi slab.

Situații care necesită atenție

• Reacții la perfuzie: Reprezintă cel mai frecvent grup de efecte adverse. Apar, de obicei, la prima perfuzie: frisoane, febră, înroșire, lipsă de aer, hipotensiune. Înainte de tratament trebuie administrată premedicație antihistaminică, antipiretică și steroidiană. În caz de reacție severă, perfuzia trebuie încetinită și, dacă este necesar, tratamentul oprit.
• Toxicitate gastrointestinală: Pot apărea greață, vărsături, lipsa poftei de mâncare și diaree. Aceste efecte sunt asociate prezenței limitate a Claudin 18.2 și în țesutul gastric normal. La nevoie trebuie planificate tratamente de susținere antiemetice și antidiareice.
• Dezechilibre electrolitice: Pot apărea hipokaliemie și hipomagneziemie. Electroliții trebuie monitorizați în timpul tratamentului și înlocuiți dacă este necesar.
• Funcții hepatice: Pot apărea creșteri ALT/AST, de obicei ușoare. Enzimele hepatice trebuie urmărite regulat, în special la pacienții cu afectare hepatică metastatică.
• Slăbirea răspunsului imun: Deoarece efectul depinde de sistemul imunitar, eficacitatea poate scădea la pacienții care primesc tratamente imunosupresoare. Vaccinurile vii trebuie evitate.
• Sarcină și alăptare: Nu există date suficiente privind utilizarea zolbetuximabului în sarcină. Teoretic, poate traversa placenta și influența sistemul imunitar fetal. Nu trebuie utilizat în sarcină; trebuie recomandate metode contraceptive eficiente. Utilizarea în alăptare nu este recomandată; alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului și o perioadă după acesta.
• Necesitatea biomarkerului pentru selecție: Este eficient numai la pacienții Claudin 18.2 pozitivi. În asociere cu aprobarea FDA trebuie utilizat testul de diagnostic companion VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay. Nu este recomandat pacienților CLDN18.2 negativi.

Efecte adverse

Aceste frecvențe provin din grupuri tratate împreună cu chimioterapie combinată (mFOLFOX6). Efectele adverse severe (grad ≥3) au fost observate mai frecvent pentru greață, vărsături, hipokaliemie și reacții la perfuzie.

• Greață 82%
• Vărsături 67%
• Diaree 46%
• Lipsa poftei de mâncare 44%
• Oboseală 39%
• Durere abdominală 36%
• Indigestie (dispepsie) 25%
• Constipație 22%
• Durere de cap 21%
• Amețeli 19%
• Tulburări de gust: 16%
• Febră 14%
• Mâncărime 13%
• Erupție cutanată 12%
• Reacții asociate perfuziei 11%
• Hipokaliemie (potasiu scăzut) 10%
• Hipomagneziemie (magneziu scăzut) 8%
• Creșterea enzimelor hepatice (AST, ALT) 7–9%
• Uscăciunea gurii 7%
• Dificultăți la înghițire 5%
• Neutropenie (neutrofile scăzute) 4%
• Durere/reacție la locul injectării 3%
• Producție excesivă de salivă (hipersalivație) 2%