Was ist Zoledronsäure (Zometa)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja (erstmals zugelassen am 20. August 2001)
• Handelsname: Zometa
• Wirkstoff: Zoledronsäure
• Anwendungsform: Intravenöse Injektion (in eine Vene)
• Wirkstoffklasse: Bisphosphonat
• Kategorie: Chemotherapeutikum / Antineoplastikum
• Hersteller: Novartis Pharmaceuticals Corporation
• Vertrieb in der Türkei: Zugelassen; Vertrieb durch Novartis und verschiedene Generikahersteller
• Zugelassene Krebsindikationen:  Multiples Myelom, Knochenmetastasen solider Tumoren wie Brust-, Prostata- oder Lungenkrebs sowie Hyperkalzämie, also krebsbedingt erhöhte Kalziumwerte

Was ist Zometa und wie wirkt es?

Zometa ist ein Arzneimittel mit dem Wirkstoff Zoledronsäure. Es wird insbesondere eingesetzt, um Schädigungen der Knochenstruktur zu verlangsamen oder zu verhindern. Meist dient es der Behandlung von Problemen, die durch in die Knochen gestreute, also metastasierte Tumoren entstehen. In bestimmten Situationen wird es auch zur Senkung erhöhter Kalziumwerte im Blut angewendet. Das Arzneimittel wird intravenös verabreicht.

Wie ist der Wirkmechanismus?

Zometa gehört zur Gruppe der Bisphosphonate. Diese Arzneimittel vermindern im Knochengewebe insbesondere die Aktivität der Osteoklasten. Diese Zellen sind für den Knochenabbau verantwortlich. Indem Zometa ihre Aktivität hemmt, verlangsamt es den Knochenabbau und schützt die Knochenstruktur.

Außerdem begrenzt es die übermäßige Kalziumfreisetzung infolge von Knochenmetastasen. Damit trägt Zometa sowohl zur Stabilität der Knochen als auch zur Vorbeugung bestimmter schwerwiegender knöcherner Komplikationen einer Krebserkrankung bei.

Geschichte der Zulassungen durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA

• 20. August 2001: Behandlung der malignitätsbedingten Hyperkalzämie, also krebsbedingt erhöhter Kalziumwerte.
• 22. Februar 2002: Vorbeugung skelettbezogener Ereignisse wie pathologischer Frakturen und Rückenmarkkompression bei multiplem Myelom und Knochenmetastasen solider Tumoren.
• 17. April 2007: Zulassung in den USA zur Behandlung des Morbus Paget des Knochens.
• 20. August 2007: Zulassung zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose.
• 5. Juni 2008: Zulassung zur Vorbeugung von Fragilitätsfrakturen nach einer Hüftfraktur.
• 1. Juni 2009: Zulassung zur Vorbeugung postmenopausaler Osteoporose.

Zulassung in der Türkei

Zometa wurde in der Türkei am 27. Dezember 2001 zugelassen.

Therapeutische Indikationen

Anwendung zur Vorbeugung skelettbezogener Komplikationen wie pathologischer Frakturen, Rückenmarkkompression, Strahlentherapie, knochenbezogener Operationen oder Hyperkalzämie bei multiplem Myelom mit radiologisch nachgewiesenen lytischen Läsionen sowie bei fortgeschrittener Krebserkrankung mit Knochenmetastasen. Außerdem wird es zur Behandlung malignitätsbedingter Hyperkalzämie eingesetzt.

Werden die Kosten für Zometa erstattet?

Zometa (Zoledronsäure) wird in der Türkei unter bestimmten Voraussetzungen von der Sozialversicherungsanstalt SGK erstattet.

• Die SGK übernimmt die Kosten, wenn Zometa bei Menschen mit Krebs und Knochenmetastasen zur Vorbeugung skelettbezogener Ereignisse wie pathologischer Frakturen oder Rückenmarkkompression eingesetzt wird. Die Knochenmetastasen müssen jedoch im medizinischen Bericht ausdrücklich dokumentiert sein.
• Auch die Anwendung von Zometa zur Behandlung krebsbedingt erhöhter Kalziumwerte wird im Rahmen der Kostenerstattung berücksichtigt.

Preis: Zometa 4 mg,  1 Durchstechflasche: 3.579,90 TL

Resistenzmechanismen

• Erneute Zunahme der Osteoklastenaktivität: Zometa hemmt Osteoklasten; bei manchen Betroffenen können diese Zellen mit der Zeit jedoch wieder aktiv werden. Dies kann die langfristige Wirkung begrenzen. Eine Zunahme ihrer Anzahl oder Funktion kann zur Resistenzentwicklung beitragen.
• Anhaltende Bindung im Knochengewebe und verminderte Verfügbarkeit: Zometa wirkt durch Bindung an Knochengewebe. Wenn diese Bindung mit der Zeit übermäßig stark wird, kann möglicherweise nicht ausreichend aktive Substanz freigesetzt werden, um auf die Zellen zu wirken. Dadurch nimmt die Osteoklastenhemmung ab, und eine Resistenz entsteht.
• Veränderte zelluläre Transport- und Aufnahmemechanismen: Die Aufnahme von Zometa durch Osteoklasten hängt von intrazellulären Transportsystemen ab. Genetische oder strukturelle Veränderungen dieser Systeme können zu unzureichender Aufnahme und verminderter Wirksamkeit führen.
• Veränderte intrazelluläre Zielstrukturen: Zometa greift in Osteoklasten den Mevalonatweg an und stört dadurch die Proteinsynthese. Strukturveränderungen der beteiligten Enzyme oder die Aktivierung alternativer Wege können die Blockade dieses Mechanismus erschweren.
• Veränderungen der Knochenmikroumgebung: Tumorzellen können die Mikroumgebung im Knochen umgestalten. Dort entstehende Zytokine und Wachstumsfaktoren können es Osteoklasten ermöglichen, der Arzneimittelhemmung zu entgehen. Auch lokale pH-Veränderungen und interzelluläre Signalwege können die Wirkung vermindern.

Resorption

Zometa wird nicht oral angewendet, sondern ausschließlich als intravenöse Infusion. Eine Resorption im üblichen Sinn findet daher nicht statt. Das gesamte Arzneimittel gelangt direkt in den Blutkreislauf und kann rasch wirken. Eine orale Gabe wird nicht gewählt, da im Magen-Darm-Trakt keine ausreichende Aufnahme möglich wäre.

Verteilung

Nach dem Eintritt ins Blut bindet ein erheblicher Teil von Zometa an Knochengewebe. Es reichert sich insbesondere in Bereichen mit aktivem Knochenabbau an, da die Osteoklasten seine Zielzellen sind. Der nicht im Knochen gebundene Anteil wird rasch über die Nieren ausgeschieden.

Die Plasmaproteinbindung von Zometa ist gering. Dadurch liegt ein hoher freier Anteil im Blut vor, der eine rasche Wirkung ermöglicht. Der Übertritt ins Gehirngewebe ist sehr begrenzt; eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem wird daher nicht erwartet.

Metabolismus

Zometa wird nicht durch die üblichen Leberenzyme verstoffwechselt. Seine chemische Struktur ist sehr stabil und wird biologisch nicht verändert. Dadurch bleibt es unverändert im Körper und wirkt weiter. Diese metabolisch inaktive Struktur ermöglicht einen langen Verbleib im Knochengewebe. Neben der verlängerten Wirkung kann dies jedoch auch die Nierenbelastung erhöhen. Deshalb muss die Nierenfunktion während der Behandlung sorgfältig überwacht werden.

Dosierung

• Malignitätsbedingte Hyperkalzämie (krebsbedingt erhöhte Kalziumwerte): Einmalige intravenöse Infusion von 4 mg über mindestens 15 Minuten. Vor und nach der Behandlung muss eine ausreichende Flüssigkeitsversorgung gewährleistet sein.
• Vorbeugung skelettbezogener Ereignisse bei Knochenmetastasen: 4 mg als intravenöse Infusion alle 3 bis 4 Wochen. Empfohlen werden täglich 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D. Der Wirkungseintritt nach 2-3 Monaten ist zu berücksichtigen.
• Morbus Paget: Einmalige intravenöse Infusion von 5 mg über mindestens 15 Minuten. Eine tägliche Ergänzung von Kalzium und Vitamin D wird empfohlen.
• Zometa muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das Erfahrung mit intravenösen Bisphosphonaten hat.
• Die Infusion darf nicht mit Lösungen gemischt werden, die zweiwertige Kationen wie Kalzium enthalten, beispielsweise Ringer-Laktat-Lösung.
• Vor und nach der Verabreichung muss eine ausreichende Flüssigkeitsversorgung gewährleistet sein.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Da Zometa über die Nieren ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Anwendung anderer potenziell nierenschädigender Arzneimittel das Risiko eines Nierenschadens erhöhen. Besondere Vorsicht gilt bei Aminoglykosid-Antibiotika wie Gentamicin und Amikacin, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wie Ibuprofen und Diclofenac sowie Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika wie Furosemid.
• Zometa kann die Kalziumwerte im Blut senken. Werden gleichzeitig weitere kalziumsenkende Arzneimittel eingesetzt, kann das Risiko einer Hypokalzämie steigen. Bei Vitamin-D-Mangel ist dieses Risiko zusätzlich erhöht. Da auch Magnesium- und Phosphatwerte sinken können, ist bei Arzneimitteln, die diese Mineralstoffe beeinflussen, Vorsicht geboten.
• Da Zometa mit dem Urin ausgeschieden wird, kann die Kombination mit Diuretika sowohl das Risiko einer Dehydratation als auch von Elektrolytstörungen erhöhen. Dies kann bis zu Herzrhythmusstörungen führen.
• Bei gleichzeitiger Anwendung mit Chemotherapeutika können Nebenwirkungen von Zometa, insbesondere Nierenschäden und verminderte Blutwerte, stärker ausgeprägt sein. Daher ist eine engmaschigere Überwachung erforderlich.
• Aminoglykoside können sowohl die Nieren als auch den Hörnerv schädigen. Da Zometa ebenfalls selten Hörprobleme verursachen kann, könnte die Kombination das Ototoxizitätsrisiko erhöhen.
• Bei Kombination mit bestimmten Arzneimitteln zur Myelomtherapie, etwa Thalidomid, kann das Risiko einer Gerinnselbildung in Gefäßen oder einer Nervenschädigung steigen. Solche Kombinationen müssen sorgfältig beurteilt werden.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen

• Nierenfunktion: Da Zometa über die Nieren ausgeschieden wird, ist die Nierengesundheit besonders wichtig. Vor und während der Behandlung müssen Nierenfunktionswerte wie Kreatinin regelmäßig kontrolliert werden. Insbesondere bei Niereninsuffizienz können eine Dosisanpassung oder ein Aufschub der Behandlung erforderlich sein.
• Kalzium- und Vitamin-D-Werte: Zometa kann den Kalziumspiegel senken, indem es den Kalziumentzug aus den Knochen erhöht. Wegen des Hypokalzämierisikos müssen Kalzium- und Vitamin-D-Werte vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Bei Bedarf ist eine Ergänzung erforderlich.
• Mund- und Zahngesundheit: Bisphosphonate können selten eine Schädigung des Kieferknochens, eine Osteonekrose, verursachen. Vor invasiven zahnärztlichen Eingriffen wie einer Zahnextraktion sollte die Zometa-Behandlung möglichst verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung vor Therapiebeginn wird empfohlen.
• Allergische Reaktionen: Bei manchen Menschen können nach der Verabreichung allergische Reaktionen auftreten. Bei Hautausschlag, Juckreiz oder Atemnot muss die Behandlung sofort beendet und medizinisch eingegriffen werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Die Anwendung von Zometa während Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen. Wegen möglicher Schädigung des Fötus dürfen Schwangere und Frauen mit Schwangerschaftswunsch es nicht anwenden. Da nicht vollständig geklärt ist, ob es in die Muttermilch übergeht, darf es auch während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Flüssigkeitshaushalt: Da das Arzneimittel über die Nieren ausgeschieden wird, steigt bei Flüssigkeitsmangel das Nierenschadensrisiko. Vor und nach der Behandlung muss eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sichergestellt werden. Bei einem erhöhten Dehydratationsrisiko ist besondere Vorsicht erforderlich.
• Leberinsuffizienz: Zoledronsäure wird nicht in der Leber verstoffwechselt, weshalb eine Leberinsuffizienz in der Regel kein Problem verursacht. Dennoch wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen.
• Ältere Menschen: Da die Nierenfunktion im Alter natürlicherweise abnehmen kann, müssen Dosis und Anwendungsintervalle sorgfältig geplant werden.
• Anwendung bei Kindern: Sicherheit und Wirksamkeit von Zometa bei Kindern sind nicht vollständig geklärt. Daher ist eine ärztliche Entscheidung über die pädiatrische Anwendung erforderlich.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen (bei mehr als 1 von 10 Behandelten; ≥ 10%)

• Fieber: Meist kann in den ersten 24-48 Stunden nach der Behandlung vorübergehend leichtes Fieber auftreten.
• Muskel- und Gelenkschmerzen: Vorübergehende Muskelschmerzen sind insbesondere nach der ersten Dosis häufig.
• Müdigkeit und Schwäche: Sie können durch arzneimittelbedingte Stoffwechselveränderungen entstehen.
• Niedrige Kalziumwerte (Hypokalzämie): Der Kalziumspiegel im Blut kann deutlich sinken und muss deshalb überwacht werden.

Häufige Nebenwirkungen (bei bis zu 1 von 10 Behandelten; 1% bis 10%)

• Kopfschmerzen: Sie können leicht bis mäßig ausgeprägt sein.
• Übelkeit und Erbrechen: Sie können insbesondere nach der ersten Infusion auftreten.
• Durchfall oder Verstopfung: Bei manchen Betroffenen treten Veränderungen des Verdauungssystems auf.
• Grippeähnliche Beschwerden: Dazu gehören Schüttelfrost, Schwäche, Muskelschmerzen und Halsschmerzen.
• Appetitlosigkeit: Sie kann insbesondere bei längerer Behandlung auftreten.
• Gelegentliche Nebenwirkungen (bei bis zu 1 von 100 Behandelten; 0,1% bis 1%)
• Hautausschlag und Juckreiz: Sie können Anzeichen einer leichten allergischen Reaktion sein.
• Blutdruckabfall: Er kann während der Infusion selten auftreten.
• Mundtrockenheit und Geschmacksveränderungen: Sie können vorübergehend sein.
• Taubheit oder Kribbeln an Händen und Füßen: Dies gehört zu den seltenen Nebenwirkungen auf das Nervensystem.

Seltene Nebenwirkungen (bei weniger als 1 von 1.000 Behandelten; 0,01% bis 0,1%)

• Kieferosteonekrose (Schädigung des Knochengewebes): Das Risiko steigt insbesondere bei längerer Anwendung und nach Zahnextraktionen.
• Entzündungen am Auge (Uveitis, Skleritis): Mögliche Beschwerden sind Rötung, Schmerzen und verschwommenes Sehen.
• Nierenfunktionsstörung: Sie kann nach hohen Dosen oder schneller Verabreichung auftreten. Deshalb sind Infusionsdauer und Flüssigkeitsversorgung wichtig.