اسید زولدرونیک (Zometa) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: دارد (تاریخ نخستین تأیید: 20 اوت 2001)
• نام تجاری: Zometa
• ماده مؤثره: اسید زولدرونیک
• روش تجویز: تزریق وریدی (از راه رگ)
• رده: بیس‌فسفونات
• گروه: عامل شیمی‌درمانی / ضدنئوپلاسم
• تولیدکننده: Novartis Pharmaceuticals Corporation
• توزیع در ترکیه: مجوز دارد و توسط Novartis و شرکت‌های مختلف ژنریک توزیع می‌شود
• سرطان‌های دارای تأیید:  مولتیپل میلوما، متاستازهای استخوانی ناشی از تومورهای جامد (مانند سرطان پستان، پروستات و ریه) و هیپرکلسمی (کلسیم بالای خون مرتبط با سرطان)

Zometa چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

Zometa دارویی با ماده مؤثره اسید زولدرونیک است. به‌ویژه برای کندکردن یا پیشگیری از تخریب ساختار استخوان استفاده می‌شود. معمولاً برای درمان مشکلات ناشی از تومورهایی که در بیماران سرطان به استخوان گسترش یافته‌اند (متاستاتیک) ترجیح داده می‌شود. همچنین در برخی شرایط برای کاهش کلسیم بالای خون مصرف می‌شود. این دارو به‌صورت وریدی تجویز می‌شود.

سازوکار اثر چگونه است؟

Zometa به گروه بیس‌فسفونات‌ها تعلق دارد. این داروها در بافت استخوان، به‌ویژه فعالیت سلول‌هایی به نام استئوکلاست را کاهش می‌دهند. استئوکلاست‌ها مسئول تخریب استخوان‌اند. Zometa با سرکوب عملکرد آنها، تحلیل استخوان را کند و ساختار آن را حفظ می‌کند.

همچنین آزادشدن بیش‌ازحد کلسیم ناشی از متاستازهای استخوانی را کنترل می‌کند. یعنی Zometa هم به محکم‌ماندن استخوان‌ها کمک می‌کند و هم در پیشگیری از برخی عوارض جدی سرطان در استخوان نقش دارد.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)

• 20 اوت 2001: درمان هیپرکلسمی ناشی از بدخیمی (کلسیم بالای خون مرتبط با سرطان).
• 22 فوریه 2002: پیشگیری از رویدادهای مرتبط با اسکلت (مانند شکستگی پاتولوژیک و فشار بر نخاع) ناشی از مولتیپل میلوما و متاستاز استخوانی تومورهای جامد.
• 17 آوریل 2007: برای درمان بیماری استخوانی پاژه در ایالات متحده تأیید شد.
• 20 اوت 2007: برای درمان پوکی استخوان پس از یائسگی تأیید شد.
• 5 ژوئن 2008: برای پیشگیری از شکستگی‌های ناشی از ضعف استخوان پس از شکستگی لگن تأیید شد.
• 1 ژوئن 2009: برای پیشگیری از پوکی استخوان پس از یائسگی تأیید شد.

مجوز در ترکیه

Zometa در 27 دسامبر 2001 در ترکیه مجوز گرفت.

اندیکاسیون‌های درمانی

برای پیشگیری از عوارض مرتبط با اسکلت (شکستگی پاتولوژیک، فشار بر نخاع، پرتودرمانی، جراحی استخوان یا هیپرکلسمی) در بیماران مولتیپل میلوما با ضایعه لیتیک نشان‌داده‌شده در تصویربرداری و بیماران سرطان پیشرفته دارای متاستاز استخوانی، و برای درمان هیپرکلسمی ناشی از بدخیمی استفاده می‌شود.

آیا Zometa تحت پوشش هزینه است؟

Zometa (اسید زولدرونیک) در ترکیه تحت شرایط مشخصی تحت پوشش هزینه سازمان تأمین اجتماعی (SGK) قرار دارد.

• وقتی Zometa برای پیشگیری از رویدادهای مرتبط با اسکلت (مانند شکستگی پاتولوژیک و فشار بر نخاع) در بیماران سرطان دارای متاستاز استخوانی استفاده شود، هزینه آن توسط SGK پرداخت می‌شود. اما متاستازهای استخوانی باید در گزارش پزشکی بیمار به‌روشنی ذکر شده باشند.
• مصرف Zometa برای درمان کلسیم بالای خون مرتبط با سرطان نیز در چارچوب پوشش هزینه ارزیابی می‌شود.

قیمت: Zometa با دوز 4 mg، 1 ویال، 3579,90  TL

سازوکارهای مقاومت

• افزایش دوباره فعالیت استئوکلاست: Zometa استئوکلاست‌ها را سرکوب می‌کند، اما در برخی بیماران این سلول‌ها با گذر زمان ممکن است دوباره فعال شوند. این امر می‌تواند اثر بلندمدت دارو را محدود کند. افزایش تعداد یا عملکرد استئوکلاست‌ها ممکن است موجب مقاومت به درمان شود.
• متصل‌ماندن دارو در بافت استخوان و کاهش دسترسی: Zometa با اتصال به بافت استخوان اثر می‌گذارد. اما اگر با گذر زمان این اتصال بیش‌ازحد شود، ممکن است شکل فعال دارو به‌گونه‌ای آزاد نشود که بر سلول‌ها اثر کند. بنابراین سرکوب استئوکلاست‌ها کاهش می‌یابد و مقاومت ایجاد می‌شود.
• تغییر سازوکارهای انتقال و ورود سلولی: ورود Zometa به استئوکلاست‌ها به سامانه‌های انتقال درون‌سلولی وابسته است. اگر در این سامانه‌ها تغییرات ژنتیکی یا ساختاری رخ دهد، دارو به اندازه کافی وارد سلول نمی‌شود و اثربخشی کاهش می‌یابد.
• تغییر اهداف درون‌سلولی: Zometa با هدف‌گرفتن مسیر موالونات در استئوکلاست‌ها، سنتز پروتئین را مختل می‌کند. اما تغییر ساختاری آنزیم‌های این مسیر یا ورود مسیرهای جایگزین ممکن است مهار این سازوکار توسط دارو را دشوار کند.
• تغییرات ریزمحیط استخوان: سلول‌های توموری می‌توانند ریزمحیط استخوان را بازسازی کنند. سیتوکین‌ها و فاکتورهای رشد ایجادشده در این محیط ممکن است به استئوکلاست‌ها اجازه دهند از سرکوب دارو رها شوند. همچنین تغییرات موضعی pH یا مسیرهای پیام‌رسانی بین سلول‌ها که اثر دارو را کم می‌کنند، ممکن است فعال شوند.

جذب

Zometa خوراکی مصرف نمی‌شود و فقط به‌صورت انفوزیون وریدی تجویز می‌گردد. بنابراین فرایند «جذب» به معنای معمول مطرح نیست. تمام دارو مستقیماً وارد گردش خون می‌شود و به‌سرعت اثر خود را آغاز می‌کند. مصرف خوراکی ترجیح داده نمی‌شود، زیرا در معده و روده جذب کافی فراهم نمی‌کند.

توزیع

پس از ورود به خون، بخش مهمی از Zometa به بافت استخوان متصل می‌شود. به‌ویژه در نواحی تخریب فعال استخوان، تجمع زیادی دارد؛ زیرا هدف دارو، سلول‌های استئوکلاست استخوان‌اند. بخش متصل‌نشده به بافت استخوان در مدت کوتاه از کلیه‌ها دفع می‌شود.

اتصال Zometa به پروتئین‌های پلاسما پایین است. یعنی شکل آزاد آن در خون زیاد است و همین اثر سریع را ممکن می‌کند. ورود آن به بافت مغز بسیار محدود است؛ بنابراین انتظار اثر بر سیستم عصبی مرکزی وجود ندارد.

متابولیسم

Zometa در بدن توسط آنزیم‌های معمول کبدی متابولیزه نمی‌شود. ساختار شیمیایی آن بسیار پایدار است و تغییر زیستی نمی‌کند. به کمک این ویژگی، در بدن به شکل اولیه می‌ماند و اثر خود را ادامه می‌دهد. این ساختار غیرفعال از نظر متابولیک، ماندگاری طولانی Zometa در بافت استخوان را ممکن می‌کند. اما این وضعیت در کنار طولانی‌کردن اثر، ممکن است بار وارد بر کلیه‌ها را نیز افزایش دهد. بنابراین عملکرد کلیه در طول درمان باید به‌دقت پایش شود.

محدوده دوز

• هیپرکلسمی ناشی از بدخیمی (کلسیم بالای مرتبط با سرطان): یک انفوزیون وریدی 4 mg. باید طی دست‌کم 15 دقیقه تجویز شود. مایع‌رسانی کافی بیماران پیش و پس از درمان باید تأمین شود.
• پیشگیری از رویدادهای مرتبط با اسکلت ناشی از متاستاز استخوانی: انفوزیون وریدی 4 mg هر 3 تا 4 هفته. روزانه 500 mg کلسیم و 400 IU ویتامین D توصیه می‌شود. باید توجه داشت که اثر درمان از 2-3 ماه آغاز می‌شود.
• بیماری پاژه: یک انفوزیون وریدی 5 mg. باید طی دست‌کم 15 دقیقه تجویز شود. مکمل روزانه کلسیم و ویتامین D توصیه می‌شود.
• Zometa باید توسط متخصصان سلامت باتجربه در تجویز بیس‌فسفونات وریدی، تجویز شود.
• انفوزیون نباید با محلول‌های حاوی کاتیون دوظرفیتی، مانند کلسیم یا رینگر لاکتات، مخلوط شود.
• مایع‌رسانی کافی بیماران پیش و پس از تجویز باید تأمین شود.

تداخلات دارویی

• از آنجا که Zometa از کلیه‌ها دفع می‌شود، مصرف همراه سایر داروهای آسیب‌زا برای کلیه ممکن است خطر آسیب کلیوی را افزایش دهد. داروهای نیازمند توجه ویژه عبارت‌اند از: آنتی‌بیوتیک‌های آمینوگلیکوزیدی (مانند جنتامایسین و آمیکاسین)، داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAİİ) مانند ایبوپروفن و دیکلوفناک، و دیورتیک‌ها (به‌ویژه مدرهای لوپ مانند فوروزماید).
• Zometa می‌تواند کلسیم خون را کاهش دهد. اگر بیمار هم‌زمان داروهای کاهنده کلسیم دیگر مصرف کند، خطر هیپوکلسمی (کلسیم پایین) ممکن است افزایش یابد. این خطر در افراد دارای کمبود ویتامین D بیشتر می‌شود. چون منیزیم و فسفات نیز ممکن است کاهش یابند، هنگام مصرف داروهای اثرگذار بر این مواد معدنی باید احتیاط کرد.
• چون Zometa با ادرار دفع می‌شود، مصرف همراه دیورتیک‌ها ممکن است هم خطر کم‌آبی و هم اختلال تعادل الکترولیت‌ها را افزایش دهد. این وضعیت حتی می‌تواند به اختلال ریتم قلب منجر شود.
• هنگام مصرف همراه داروهای شیمی‌درمانی، عوارض Zometa (به‌ویژه آسیب کلیه و کاهش شاخص‌های خونی) ممکن است آشکارتر شوند. بنابراین بیماران در مصرف هم‌زمان باید دقیق‌تر پایش شوند.
• آمینوگلیکوزیدها می‌توانند هم به کلیه و هم به عصب شنوایی آسیب بزنند. چون Zometa نیز به‌ندرت ممکن است مشکلات شنوایی ایجاد کند، مصرف همراه آنها ممکن است خطر سمیت گوشی را افزایش دهد.
• مصرف همراه برخی داروهای درمان مولتیپل میلوما مانند تالیدومید ممکن است خطر لخته‌شدن داخل عروق یا آسیب عصبی را افزایش دهد. ترکیب با چنین داروهایی باید با دقت ارزیابی شود.

موارد نیازمند توجه

• عملکرد کلیه: چون Zometa از کلیه‌ها دفع می‌شود، سلامت کلیه اهمیت زیادی دارد. پیش و طی درمان، آزمایش‌های عملکرد کلیه مانند کراتینین باید به‌طور منظم انجام شوند. به‌ویژه در نارسایی کلیه ممکن است تنظیم دوز یا تعویق درمان لازم باشد.
• میزان کلسیم و ویتامین D: Zometa ممکن است با افزایش برداشت کلسیم از استخوان‌ها، کلسیم خون را کاهش دهد. به‌دلیل خطر هیپوکلسمی (کلسیم پایین)، کلسیم و ویتامین D باید پیش و طی درمان پایش شوند. در صورت نیاز باید مکمل داده شود.
• سلامت دهان و دندان: بیس‌فسفونات‌ها به‌ندرت ممکن است به استخوان فک آسیب بزنند (استئونکروز). پیش از اقدامات تهاجمی دندان‌پزشکی مانند کشیدن دندان، در صورت امکان باید درمان Zometa به تعویق بیفتد. معاینه دندان پیش از درمان توصیه می‌شود.
• واکنش‌های آلرژیک: در برخی افراد پس از تجویز دارو ممکن است واکنش آلرژیک ایجاد شود. در صورت علائمی مانند بثورات، خارش یا تنگی نفس، درمان باید فوراً متوقف و مداخله پزشکی انجام شود.
• بارداری و شیردهی: مصرف Zometa در بارداری و شیردهی توصیه نمی‌شود. به‌دلیل احتمال آسیب به جنین، بیماران باردار یا دارای برنامه بارداری نباید دارو را مصرف کنند. چون ورود آن به شیر مادر کاملاً مشخص نیست، در شیردهی نیز نباید استفاده شود.
• وضعیت مایع‌رسانی: چون دارو از کلیه‌ها دفع می‌شود، کم‌آبی بدن خطر آسیب کلیه را افزایش می‌دهد. دریافت مایعات کافی پیش و پس از درمان باید تأمین شود. در بیماران دارای خطر کم‌آبی باید به‌ویژه احتیاط کرد.
• نارسایی کبد: اسید زولدرونیک در کبد متابولیزه نمی‌شود، بنابراین نارسایی کبد معمولاً مشکل ایجاد نمی‌کند؛ با این حال پایش دقیق توصیه می‌شود.
• بیماران سالمند: چون عملکرد کلیه با افزایش سن ممکن است به‌طور طبیعی کاهش یابد، دوز و فواصل تجویز باید با دقت برنامه‌ریزی شوند.
• مصرف در کودکان: ایمنی و اثربخشی Zometa در کودکان کاملاً مشخص نشده است. بنابراین مصرف کودکان به تصمیم پزشک نیاز دارد.

عوارض جانبی

عوارض بسیار شایع (در بیش از 1 نفر از هر 10 بیمار؛ ≥ 10%)

• تب: معمولاً در 24-48 ساعت نخست پس از درمان ممکن است تب خفیف کوتاه‌مدت ایجاد شود.
• درد عضله و مفصل: دردهای عضلانی گذرا به‌ویژه پس از نخستین دوز شایع‌اند.
• خستگی و ضعف: ممکن است با تغییرات متابولیک ناشی از دارو ایجاد شوند.
• کلسیم پایین (هیپوکلسمی): کلسیم خون ممکن است به‌طور چشمگیری کاهش یابد و باید پایش شود.

عوارض شایع (ممکن است در حداکثر 1 نفر از هر 10 بیمار رخ دهند؛ 1% تا 10%)

• سردرد: ممکن است خفیف تا متوسط باشد.
• تهوع و استفراغ: به‌ویژه پس از نخستین انفوزیون ممکن است رخ دهند.
• اسهال یا یبوست: تغییرات گوارشی در برخی بیماران ممکن است دیده شوند.
• علائم شبه‌آنفلوانزا: ممکن است با لرز، ضعف، درد عضلانی و گلودرد ظاهر شوند.
• بی‌اشتهایی: به‌ویژه در درمان طولانی ممکن است رخ دهد.
• عوارض کمتر شایع (در حداکثر 1 نفر از هر 100 بیمار؛ 0.1% تا 1%)
• بثورات پوستی و خارش: ممکن است نشانه واکنش آلرژیک خفیف باشد.
• افت فشار خون: به‌ندرت ممکن است هنگام انفوزیون دیده شود.
• خشکی دهان و تغییر چشایی: ممکن است گذرا باشند.
• بی‌حسی یا گزگز دست و پا: از عوارض نادر اثرگذار بر سیستم عصبی است.

عوارض نادر (کمتر از 1 نفر از هر 1000 بیمار؛ 0.01% تا 0.1%)

• استئونکروز فک (تخریب بافت استخوان): خطر آن به‌ویژه در مصرف طولانی و پس از کشیدن دندان افزایش می‌یابد.
• التهاب چشم (یووئیت، اسکلریت): ممکن است با قرمزی، درد چشم و تاری دید ظاهر شود.
• اختلال عملکرد کلیه: ممکن است پس از دوز بالا یا تجویز سریع ایجاد شود. بنابراین مدت انفوزیون و حمایت مایعات اهمیت دارد.