Что такое золедроновая кислота (Zometa)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрение FDA: Да (дата первого одобрения: 20 августа 2001 года)
• Торговое название: Zometa
• Действующее вещество: Золедроновая кислота
• Способ применения: Внутривенная инъекция (введение в вену)
• Класс: Бисфосфонат
• Категория: Химиотерапевтический / противоопухолевый препарат
• Производитель: Novartis Pharmaceuticals Corporation
• Доступность в Турции: Зарегистрирован; распространяется Novartis и различными производителями дженериков
• Онкологические заболевания, при которых препарат одобрен:  Множественная миелома; костные метастазы солидных опухолей, например рака молочной железы, простаты или легкого; гиперкальциемия — повышенный уровень кальция, связанный с раком

Что такое Zometa и каков ее механизм действия?

Zometa — препарат с действующим веществом золедроновая кислота. Его применяют прежде всего для замедления или предупреждения нарушений структуры кости. У онкологических пациентов его обычно выбирают для лечения проблем, вызванных опухолью, распространившейся в кости, то есть костными метастазами. В некоторых случаях он также используется для снижения повышенного кальция в крови. Препарат вводят внутривенно.

Каков механизм действия?

Zometa относится к бисфосфонатам. Эти препараты уменьшают активность в костной ткани прежде всего остеокластов — клеток, отвечающих за разрушение кости. Подавляя их работу, Zometa замедляет потерю костной ткани и сохраняет ее структуру.

Препарат также контролирует избыточное высвобождение кальция из-за костных метастазов. Таким образом, Zometa помогает сохранить прочность костей и предупреждать некоторые серьезные осложнения рака в костях.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 20 августа 2001 года: лечение гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях — связанного с раком повышения кальция в крови.
• 22 февраля 2002 года: Профилактика скелетных событий, например патологических переломов и компрессии спинного мозга, при множественной миеломе и костных метастазах солидных опухолей.
• 17 апреля 2007 года: получено одобрение в США для лечения болезни Педжета костей.
• 20 августа 2007 года: одобрен для лечения постменопаузального остеопороза.
• 5 июня 2008 года: одобрен для предупреждения переломов из-за хрупкости костей после перелома бедра.
• 1 июня 2009 года: получено одобрение для профилактики постменопаузального остеопороза.

Регистрация в Турции

Zometa зарегистрирована в Турции 27 декабря 2001 года.

Терапевтические показания

Применяется для профилактики скелетных осложнений — патологического перелома, компрессии спинного мозга, лучевой терапии, операции на кости или гиперкальциемии — при множественной миеломе с рентгенологически подтвержденными литическими поражениями и при распространенном раке с костными метастазами, а также для лечения гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях.

Возмещается ли стоимость Zometa?

В Турции Учреждение социального обеспечения (SGK) возмещает стоимость Zometa (золедроновой кислоты) при определенных условиях.

• SGK оплачивает Zometa, когда ее применяют у онкологических пациентов с костными метастазами для предупреждения скелетных событий, например патологических переломов или компрессии спинного мозга. Однако костные метастазы должны быть прямо указаны в медицинском заключении пациента.
• Применение Zometa для лечения повышенного кальция, связанного с раком, также рассматривается в рамках возмещения.

Цена: Zometa 4 mg 1 флакон — 3579,90 TL

Механизмы резистентности

• Повторное усиление активности остеокластов: Zometa подавляет остеокласты, однако у некоторых пациентов они со временем могут вновь активироваться. Это ограничивает длительность действия препарата. Увеличение числа или активности остеокластов может приводить к резистентности.
• Связывание препарата с костной тканью и снижение доступности: Zometa действует, связываясь с костной тканью. Однако при чрезмерном связывании со временем активная форма может не высвобождаться в достаточной мере для воздействия на клетки. Подавление остеокластов уменьшается, и возникает резистентность.
• Изменение клеточного транспорта и захвата: поступление Zometa в остеокласты зависит от внутриклеточных транспортных систем. При генетических или структурных изменениях этих систем препарат недостаточно поступает в клетку, и эффективность снижается.
• Изменение внутриклеточных мишеней: Zometa нарушает синтез белка, воздействуя на мевалонатный путь в остеокластах. Структурные изменения его ферментов или включение альтернативных путей могут затруднять блокаду этого механизма.
• Изменения костного микроокружения: опухолевые клетки могут перестраивать костное микроокружение. Образующиеся цитокины и факторы роста способны освобождать остеокласты от подавления препаратом. Также могут задействоваться локальные изменения pH и межклеточные сигнальные пути, снижающие действие препарата.

Всасывание

Zometa не принимается внутрь, а вводится только внутривенной инфузией. Поэтому всасывания в обычном смысле нет: весь препарат непосредственно поступает в кровоток и быстро начинает действовать. Пероральное применение не выбирают из-за недостаточного всасывания в желудке и кишечнике.

Распределение

После поступления в кровь значительная часть Zometa связывается с костной тканью, особенно накапливаясь в участках активного разрушения кости. Мишенью являются костные остеокласты. Часть, не связавшаяся с костью, быстро выводится почками.

Связывание Zometa с белками плазмы низкое. Это означает высокую долю свободной формы в крови и обеспечивает быстрое действие. Проникновение в мозговую ткань весьма ограничено, поэтому действия на центральную нервную систему не ожидается.

Метаболизм

Zometa не метаболизируется обычными печеночными ферментами. Ее химическая структура очень стабильна и не подвергается биологическим изменениям. Поэтому препарат остается в исходной форме и продолжает действовать. Метаболическая неактивность позволяет долго сохраняться в кости, однако вместе с длительным действием может увеличивать нагрузку на почки. Поэтому во время терапии необходим тщательный контроль почечной функции.

Режим дозирования

• Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях — повышенный кальций, связанный с раком: однократная внутривенная инфузия 4 mg продолжительностью не менее 15 минут. До и после лечения необходимо обеспечить достаточную гидратацию.
• Профилактика скелетных событий при костных метастазах: 4 mg внутривенной инфузией каждые 3–4 недели. Рекомендуются 500 mg кальция и 400 IU витамина D ежедневно. Следует учитывать, что эффект лечения начинается через 2-3 месяца.
• Болезнь Педжета: однократная внутривенная инфузия 5 mg продолжительностью не менее 15 минут. Рекомендуются ежедневные добавки кальция и витамина D.
• Zometa должны вводить медицинские работники с опытом внутривенного применения бисфосфонатов.
• Инфузию нельзя смешивать с растворами, содержащими двухвалентные катионы, например кальций, или с раствором Рингера-лактата.
• До и после введения необходимо обеспечить пациентам достаточную гидратацию.

Лекарственные взаимодействия

• Поскольку Zometa выводится почками, совместное применение с другими потенциально нефротоксичными препаратами может повышать риск повреждения почек. Особое внимание требуется к аминогликозидным антибиотикам, например гентамицину и амикацину; нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), таким как ибупрофен и диклофенак; диуретикам, особенно петлевым, например фуросемиду.
• Zometa может снижать уровень кальция в крови. Одновременное применение других снижающих кальций препаратов может повышать риск гипокальциемии. При дефиците витамина D риск еще выше. Уровни магния и фосфата также могут снижаться, поэтому осторожность необходима с препаратами, влияющими на эти минералы.
• Поскольку Zometa выводится с мочой, совместное применение с диуретиками может повышать риск как обезвоживания, так и электролитных нарушений, вплоть до расстройств сердечного ритма.
• При сочетании с химиотерапией побочные эффекты Zometa, особенно повреждение почек и снижение показателей крови, могут усиливаться. Поэтому требуется более тщательное наблюдение.
• Аминогликозиды могут повреждать почки и слуховой нерв. Поскольку Zometa в редких случаях также может вызывать нарушения слуха, совместное применение способно повышать риск ототоксичности.
• При сочетании с некоторыми средствами для лечения множественной миеломы, например талидомидом, может повышаться риск внутрисосудистого тромбообразования или повреждения нервов. Такие комбинации необходимо тщательно оценивать.

Ситуации, требующие внимания

• Функция почек: поскольку Zometa выводится почками, их состояние крайне важно. До начала и во время лечения необходимо регулярно проверять креатинин и другие показатели почечной функции. В частности, при почечной недостаточности может потребоваться коррекция дозы или отсрочка лечения.
• Кальций и витамин D: Zometa может снижать уровень кальция, усиливая его извлечение из костей. Из-за риска гипокальциемии кальций и витамин D следует контролировать до и во время лечения. При необходимости назначают добавки.
• Состояние полости рта и зубов: бисфосфонаты в редких случаях могут повреждать кость челюсти, вызывая остеонекроз. Перед инвазивными стоматологическими вмешательствами, например удалением зуба, лечение Zometa по возможности следует отложить. До начала терапии рекомендуется осмотр стоматолога.
• Аллергические реакции: у некоторых людей после введения возможны аллергические проявления. При сыпи, зуде, одышке и подобных симптомах лечение необходимо немедленно остановить и оказать медицинскую помощь.
• Беременность и грудное вскармливание: применение Zometa в эти периоды не рекомендуется. Из-за возможного вреда плоду препарат не следует применять при беременности или ее планировании. Поскольку точно неизвестно, проникает ли он в грудное молоко, при грудном вскармливании его также применять не следует.
• Гидратация: при обезвоживании риск повреждения почек повышается, поскольку препарат выводится через них. До и после лечения необходимо обеспечить достаточное потребление жидкости. При риске обезвоживания нужна особая осторожность.
• Печеночная недостаточность: золедроновая кислота не метаболизируется в печени, поэтому печеночная недостаточность обычно не создает проблем, однако тщательное наблюдение все же рекомендуется.
• Пожилые пациенты: в пожилом возрасте почечная функция может естественным образом снижаться, поэтому дозы и интервалы введения необходимо тщательно планировать.
• Применение у детей: безопасность и эффективность Zometa у детей полностью не установлены. Поэтому применение в педиатрии требует решения врача.

Побочные эффекты

Очень частые побочные эффекты (более чем у 1 из 10 пациентов, ≥ 10%)

• Лихорадка: обычно возможна кратковременная небольшая температура в первые 24-48 часов после лечения.
• Боль в мышцах и суставах: временная мышечная боль распространена, особенно после первой дозы.
• Утомляемость и слабость: могут возникать из-за связанных с препаратом метаболических изменений.
• Низкий кальций (гипокальциемия): уровень кальция в крови может существенно снижаться, поэтому необходим контроль.

Частые побочные эффекты (до 1 из 10 пациентов, от 1% до 10%)

• Головная боль: может быть легкой или умеренной.
• Тошнота и рвота: возможны особенно после первой инфузии.
• Диарея или запор: у некоторых пациентов возможны изменения со стороны пищеварительной системы.
• Гриппоподобные симптомы: возможны озноб, слабость, мышечная боль, боль в горле и подобные проявления.
• Снижение аппетита: может возникать, особенно при длительном лечении.
• Нечастые побочные эффекты (до 1 из 100 пациентов, от 0,1% до 1%)
• Кожная сыпь и зуд: могут быть проявлением легкой аллергической реакции.
• Снижение давления: в редких случаях возможно во время инфузии.
• Сухость во рту и изменение вкуса: могут быть временными.
• Онемение или покалывание в кистях и стопах: один из редких побочных эффектов со стороны нервной системы.

Редкие побочные эффекты (менее чем у 1 из 1000 пациентов, от 0,01% до 0,1%)

• Остеонекроз челюсти (разрушение костной ткани): риск особенно повышается при длительном применении и после удаления зуба.
• Воспаление глаз (увеит, склерит): может проявляться покраснением, болью и затуманиванием зрения.
• Нарушение функции почек: возможно после высокой дозы или быстрого введения. Поэтому важны длительность инфузии и обеспечение жидкостью.