Zoledron turşusu (Zometa) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərcinin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli (İlk təsdiq tarixi: 20 avqust 2001)
• Ticarət adı: Zometa
• Təsiredici maddə: Zoledron turşusu
• Tətbiq üsulu: Venadaxili inyeksiya (damar yolu ilə)
• Sinfi: Bisfosfonat
• Kateqoriya: Kimyaterapevtik vasitə / antineoplastik
• İstehsalçı: Novartis Pharmaceuticals Corporation
• Türkiyədə təchizatı: Qeydiyyatdan keçib; Novartis və müxtəlif generik şirkətlər tərəfindən təchiz edilir
• Təsdiqləndiyi xərçənglər:  Çoxsaylı mieloma, solid şişlərə bağlı sümük metastazları (məsələn, süd vəzi, prostat, ağciyər xərçəngləri), hiperkalsemiya (xərçənglə əlaqəli yüksək kalsium səviyyələri)

Zometa nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Zometa təsiredici maddəsi zoledron turşusu olan dərmandır. Xüsusilə sümük quruluşundakı pozulmaları yavaşlatmaq və ya qarşısını almaq üçün istifadə olunur. Adətən xərçəng pasiyentlərində sümüklərə yayılmış (metastatik) şişlərin yaratdığı problemləri müalicə etmək üçün seçilir. Həmçinin bəzi hallarda qanda yüksək kalsium səviyyəsini azaltmaq üçün istifadə olunur. Bu dərman venadaxili verilir.

Təsir mexanizmi necədir?

Zometa bisfosfonat adlanan dərman qrupuna aiddir. Bu dərmanlar sümük toxumasında xüsusilə osteoklast adlı hüceyrələrin fəaliyyətini azaldır. Osteoklastlar sümük parçalanmasına cavabdeh hüceyrələrdir. Zometa bu hüceyrələrin fəaliyyətini yatıraraq sümük itkisini yavaşladır və sümük quruluşunu qoruyur.

Həmçinin sümük metastazları səbəbindən yaranan həddindən artıq kalsium buraxılmasını nəzarətə alır. Yəni Zometa həm sümüklərin daha möhkəm qalmasına kömək edir, həm də xərçəngin sümükdə yaratdığı bəzi ciddi ağırlaşmaların qarşısını almağa töhfə verir.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 20 avqust 2001: bədxassəli xəstəliyə bağlı hiperkalsemiyanın (xərçənglə əlaqəli yüksək kalsium səviyyələrinin) müalicəsi.
• 22 fevral 2002: Çoxsaylı mieloma və solid şişlərə bağlı sümük metastazlarının yaratdığı skelet hadisələrinin (məsələn, patoloji sınıqlar, onurğa beyni sıxılması) qarşısının alınması.
• 17 aprel 2007: Paget sümük xəstəliyinin müalicəsində ABŞ-da təsdiq aldı.
• 20 avqust 2007: menopauzadan sonrakı osteoporozun müalicəsi üçün təsdiqləndi.
• 5 iyun 2008: bud-çanaq sınığından sonra sümük zəifliyinə bağlı sınıqların qarşısını almaq üçün təsdiqləndi.
• 1 iyun 2009: menopauzadan sonrakı osteoporozun qarşısını almaq üçün təsdiq aldı.

Türkiyədə qeydiyyatı

Zometa Türkiyədə 27 dekabr 2001-ci ildə qeydiyyata alınmışdır.

Terapevtik göstərişlər

Radioloji üsullarla litik zədələnməsi göstərilmiş çoxsaylı mieloma pasiyentlərində və sümük metastazı olan irəliləmiş xərçəng pasiyentlərində skeletlə bağlı ağırlaşmaların (patoloji sınıq, onurğa beyninin sıxılması, şüa müalicəsi, sümüyə cərrahi müdaxilə və ya hiperkalsemiya) qarşısının alınması və bədxassəli xəstəliyə bağlı hiperkalsemiyanın müalicəsi üçün istifadə olunur.

Zometa-nın xərci ödənilirmi?

Zometa (zoledron turşusu) Türkiyədə Sosial Müdafiə Qurumu (SGK) tərəfindən müəyyən şərtlərlə xərci ödənilən preparatlar arasındadır.

• Zometa sümük metastazı olan xərçəng pasiyentlərində skelet hadisələrinin (məsələn, patoloji sınıq, onurğa beyni sıxılması) qarşısını almaq üçün istifadə edildikdə xərci SGK ödəyir. Lakin pasiyentin tibbi rəyində sümük metastazları açıq göstərilməlidir.
• Xərçənglə əlaqəli yüksək kalsium səviyyəsinin müalicəsində Zometa istifadəsi də ödəniş çərçivəsində qiymətləndirilir.

Qiyməti: Zometa 4 mg 1 flakon 3579,90 TL

Davamlılıq mexanizmləri

• Osteoklast aktivliyinin yenidən artması: Zometa osteoklastları yatırır; lakin bəzi pasiyentlərdə bu hüceyrələr zamanla yenidən aktivləşə bilər. Bu, dərmanın uzunmüddətli təsirini məhdudlaşdıra bilər. Osteoklastların sayının və ya funksiyasının artması müalicəyə davamlılıq yarada bilər.
• Dərmanın sümük toxumasında bağlı qalması və əlçatanlığının azalması: Zometa sümük toxumasına bağlanaraq təsir göstərir. Lakin zamanla bu bağlanma həddindən artıq artdıqda dərmanın aktiv forması hüceyrələrə təsir göstərəcək şəkildə sərbəstləşməyə bilər. Beləliklə, osteoklastlara supressiv təsir azalır və davamlılıq yaranır.
• Hüceyrə daşınması və qəbul mexanizmlərinin dəyişməsi: Zometa-nın osteoklastlar tərəfindən qəbulu hüceyrədaxili daşıyıcı sistemlərdən asılıdır. Bu sistemlərdə genetik və ya struktur dəyişikliklər olarsa, dərman hüceyrəyə kifayət qədər daxil olmur və effektivliyi azalır.
• Hüceyrədaxili hədəflərin dəyişməsi: Zometa osteoklastların daxilində mevalonat yolunu hədəfləyərək zülal sintezini pozur. Lakin bu yoldakı fermentlərin struktur dəyişiklikləri və ya alternativ yolların işə düşməsi dərmanın həmin mexanizmi bloklamasını çətinləşdirə bilər.
• Sümük mikromühitində dəyişikliklər: şiş hüceyrələri sümük mikromühitini yenidən formalaşdıra bilər. Bu mühitdə yaranan sitokinlər və böyümə faktorları osteoklastların dərmanın supressiv təsirindən yayınmasına səbəb ola bilər. Həmçinin dərmanın təsirini azaldan yerli pH dəyişiklikləri və ya hüceyrələrarası siqnal yolları işə düşə bilər.

Sorulma

Zometa ağızdan istifadə edilmir; yalnız venadaxili infuziya ilə verilir. Buna görə klassik mənada "sorulma" prosesi yoxdur. Dərmanın hamısı birbaşa qan dövranına keçir və sürətlə təsir göstərməyə başlayır. Ağızdan verildikdə mədə və bağırsaqda kifayət qədər sorulmadığı üçün bu yol seçilmir.

Paylanma

Qana keçdikdən sonra Zometa-nın mühüm hissəsi sümük toxumasına bağlanır. Xüsusilə aktiv sümük parçalanması olan bölgələrdə sıx toplanır. Çünki dərmanın hədəfi sümükdəki osteoklast hüceyrələridir. Sümük toxumasına bağlanmayan hissəsi qısa müddətdə böyrəklərlə xaric olunur.

Zometa-nın plazma zülallarına bağlanması aşağıdır. Yəni qandakı sərbəst forması yüksəkdir və bu, sürətli təsir göstərməsini təmin edir. Beyin toxumasına keçidi olduqca məhduddur; yəni mərkəzi sinir sisteminə təsir etməsi gözlənilmir.

Metabolizm

Zometa orqanizmdə klassik qaraciyər fermentləri ilə metabolizə olunmur. Kimyəvi quruluşu olduqca sabitdir və bioloji dəyişikliyə uğramır. Bunun sayəsində orqanizmdə ilkin formasında qalaraq təsirini davam etdirir. Metabolik baxımdan aktiv olmayan bu quruluş Zometa-nın sümük toxumasında uzun müddət qalmasına imkan verir. Lakin təsirinin uzun sürməsi ilə yanaşı böyrəklərin yükünü də artıra bilər. Buna görə müalicə müddətində böyrək funksiyaları diqqətlə izlənməlidir.

Dozalararası interval

• Bədxassəli xəstəliyə bağlı hiperkalsemiya (xərçənglə əlaqəli yüksək kalsium səviyyələri): bir dəfəlik 4 mg venadaxili infuziya. Ən azı 15 dəqiqə ərzində tətbiq edilməlidir. Müalicədən əvvəl və sonra pasiyentlərin yetərli maye təminatı olmalıdır.
• Sümük metastazlarına bağlı skelet hadisələrinin qarşısının alınması: hər 3–4 həftədən bir 4 mg venadaxili infuziya. Gündəlik 500 mg kalsium və 400 IU D vitamini tövsiyə olunur. Müalicənin təsirinin 2-3 ayda başladığı nəzərə alınmalıdır.
• Paget xəstəliyi: 5 mg bir dəfəlik venadaxili infuziya. Ən azı 15 dəqiqə ərzində tətbiq olunmalıdır. Gündəlik kalsium və D vitamini əlavəsi tövsiyə olunur.
• Zometa venadaxili bisfosfonat tətbiqində təcrübəli səhiyyə mütəxəssisləri tərəfindən verilməlidir.
• İnfuziya kalsium və ya Ringer laktat kimi ikivalentli kation tərkibli məhlullarla qarışdırılmamalıdır.
• Tətbiqdən əvvəl və sonra pasiyentlərin yetərli maye təminatı olmalıdır.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Zometa böyrəklərlə xaric olunduğu üçün böyrəklərə zərər verə biləcək digər dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə böyrək zədəsi riski arta bilər. Xüsusilə diqqət tələb edən dərmanlar bunlardır: aminoqlikozid antibiotiklər (məsələn, gentamisin, amikasin), qeyri-steroid iltihabəleyhinə dərmanlar (NSAİİ) – ibuprofen, diklofenak kimi, diuretiklər (xüsusilə ilgək diuretikləri – furosemid kimi).
• Zometa qanda kalsium səviyyəsini azalda bilər. Pasiyent eyni vaxtda kalsiumu azaldan başqa dərmanlar istifadə edirsə, hipokalsemiya (aşağı kalsium səviyyəsi) riski arta bilər. D vitamini çatışmazlığında bu risk daha da artır. Maqnezium və fosfat səviyyələri də azala bildiyi üçün bu minerallara təsir edən dərmanlarla ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Zometa sidiklə xaric olunduğundan diuretiklərlə birlikdə istifadəsi həm susuzlaşma, həm də elektrolit pozğunluğu riskini artıra bilər. Bu, ürək ritm pozğunluqlarına qədər gedə bilər.
• Kimyaterapiya dərmanları ilə birlikdə istifadə edildikdə Zometa-nın əlavə təsirləri (xüsusilə böyrək zədəsi və qan göstəricilərinin azalması) daha aydın ola bilər. Buna görə birlikdə istifadədə pasiyentlər daha yaxından izlənməlidir.
• Aminoqlikozidlər həm böyrəyə, həm də eşitmə sinirinə zərər verə bilər. Zometa da nadir hallarda eşitmə problemləri yaratdığı üçün birlikdə istifadələri ototoksiklik riskini artıra bilər.
• Çoxsaylı mielomanın müalicəsində istifadə olunan talidomid kimi bəzi dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə damardaxili laxtalanma və ya sinir zədəsi riski arta bilər. Bu dərmanlarla birləşmə diqqətlə qiymətləndirilməlidir.

Diqqət yetirilməli hallar

• Böyrək funksiyası: Zometa böyrəklərlə xaric olunduğu üçün böyrək sağlamlığı çox vacibdir. Müalicədən əvvəl və müalicə zamanı kreatinin kimi böyrək funksiyası testləri müntəzəm aparılmalıdır. Xüsusilə böyrək çatışmazlığı olan pasiyentlərdə dozanı tənzimləmək və ya müalicəni təxirə salmaq lazım gələ bilər.
• Kalsium və D vitamini səviyyələri: Zometa sümüklərdən kalsiumun çəkilməsini artıraraq kalsium səviyyəsini azalda bilər. Hipokalsemiya riski olduğu üçün müalicədən əvvəl və müalicə zamanı kalsium və D vitamini səviyyələri izlənməlidir. Lazım gələrsə əlavələr verilməlidir.
• Ağız və diş sağlamlığı: bisfosfonatlar nadir hallarda çənə sümüyünü zədələyə (osteonekroz) bilər. Diş çıxarılması kimi invaziv diş müdaxilələrindən əvvəl Zometa müalicəsi mümkün qədər təxirə salınmalıdır. Müalicədən əvvəl diş müayinəsi tövsiyə olunur.
• Allergik reaksiyalar: bəzi şəxslərdə dərmandan sonra allergik reaksiyalar yarana bilər. Səpgi, qaşınma, təngnəfəslik kimi əlamətlər müşahidə edilərsə, müalicə dərhal dayandırılmalı və tibbi müdaxilə aparılmalıdır.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Zometa-nın hamiləlikdə və ana südü ilə qidalandırma dövründə istifadəsi tövsiyə olunmur. Dölə zərər verə bildiyi üçün hamiləlik planlayan və ya hamilə olan pasiyentlər istifadə etməməlidir. Ana südünə keçib-keçmədiyi tam məlum olmadığından südvermə dövründə də istifadə olunmamalıdır.
• Maye təminatı: dərman böyrəklərlə xaric olunduğu üçün orqanizm susuzlaşarsa, böyrək zədəsi riski artır. Pasiyentlərin müalicədən əvvəl və sonra yetərli maye qəbul etməsi təmin olunmalıdır. Susuzlaşma riski olan pasiyentlərdə xüsusilə ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Qaraciyər çatışmazlığı: zoledron turşusu qaraciyərdə metabolizə olunmadığı üçün qaraciyər çatışmazlığı adətən problem yaratmır; lakin yenə də diqqətli izləmə tövsiyə olunur.
• Yaşlı pasiyentlər: yaş artdıqca böyrək funksiyaları təbii azala bildiyindən yaşlı pasiyentlərdə doza və tətbiq intervalları diqqətlə planlaşdırılmalıdır.
• Uşaqlarda istifadə: Zometa-nın uşaqlarda təhlükəsizliyi və effektivliyi tam müəyyən edilməyib. Buna görə pediatrik istifadədə həkim qərarı lazımdır.

Əlavə təsirlər

Çox tez-tez rast gəlinən əlavə təsirlər (hər 10 pasiyentin 1-dən çoxunda, ≥ 10%)

• Qızdırma: adətən müalicədən sonrakı ilk 24-48 saatda qısamüddətli yüngül qızdırma ola bilər.
• Əzələ və oynaq ağrıları: keçici əzələ ağrıları xüsusilə ilk dozadan sonra geniş yayılıb.
• Yorğunluq və halsızlıq: dərmana bağlı metabolik dəyişikliklərlə yarana bilər.
• Aşağı kalsium (hipokalsemiya): qanda kalsium səviyyəsi aydın azala bilər, buna görə izlənməlidir.

Tez-tez rast gəlinən əlavə təsirlər (hər 10 pasiyentin 1-nə qədər, 1% ilə 10%)

• Baş ağrısı: yüngül-orta dərəcəli ola bilər.
• Ürəkbulanma və qusma: xüsusilə ilk infuziyadan sonra ola bilər.
• İshal və ya qəbizlik: həzm sistemi dəyişiklikləri bəzi pasiyentlərdə müşahidə oluna bilər.
• Qripəbənzər əlamətlər: üşütmə, halsızlıq, əzələ ağrısı, boğaz ağrısı kimi simptomlarla üzə çıxa bilər.
• İştahasızlıq: xüsusilə uzunmüddətli müalicələrdə yarana bilər.
• Az rast gəlinən əlavə təsirlər (hər 100 pasiyentin 1-nə qədər – 0,1% ilə 1%)
• Dəri səpgisi və qaşınma: yüngül allergik reaksiya əlaməti ola bilər.
• Qan təzyiqinin düşməsi: infuziya zamanı nadir hallarda müşahidə oluna bilər.
• Ağız quruluğu və dad dəyişikliyi: keçici ola bilər.
• Əl və ayaqlarda keyimə və ya iynələnmə: sinir sisteminə təsir edən nadir əlavə təsirlərdən biridir.

Nadir əlavə təsirlər (hər 1000 pasiyentin 1-dən azında – 0,01% ilə 0,1%)

• Çənə sümüyünün osteonekrozu (sümük toxumasının zədələnməsi): xüsusilə uzunmüddətli istifadə və diş çıxarılmasından sonra risk artır.
• Gözdə iltihab (uveit, sklerit): gözdə qızartı, ağrı, bulanıq görmə ilə özünü göstərə bilər.
• Böyrək funksiyasının pozulması: yüksək doza və ya sürətli tətbiqdən sonra yarana bilər. Buna görə infuziya müddəti və maye dəstəyi vacibdir.